骨是一种特殊形式的结缔组织，是骨骼系统的重要组成部分，具有运动、支撑躯体、保护内脏器官等作用。骨发育具有一定的可塑性，其发育轨迹可能因环境因素的作用而发生改变。因此，成年后的骨骼健康状况不仅取决于遗传因素和生活方式，还与生命早期营养状况及环境暴露密切相关。妊娠期和哺乳期母亲膳食营养摄入是影响子代骨骼发育的重要因素之一，其不仅能够改变宫内胚胎骨骼发育程序，还会对出生后骨骼生长和骨骼健康产生长远影响。江苏旅游职业学院烹饪科技学院的韩立华*、冯小兰和扬州大学食品科学与工程学院的王凯等人系统综述妊娠期和哺乳期母亲蛋白质摄入量、高脂/高胆固醇饮食、高糖饮食、长链多不饱和脂肪酸（LC- PUFAs）摄入量、钙元素和VD补充等膳食营养因素对子代骨骼发育的作用及潜在机制，以期为妊娠期和哺乳期母亲膳食和营养补充提供一定的指导。
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骨骼发育
骨骼发育起始于胚胎时期，主要有软骨内成骨和膜内成骨两种骨化模式。在软骨内成骨过程中，间充质细胞在将要形成骨骼的部位聚集，并向软骨细胞分化形成软骨原基，软骨细胞不断增殖、分化形成生长板，生长板软骨细胞经历肥大、凋亡以及血管入侵等过程，最终被矿化骨基质取代，从而实现骨骼生长，颅底骨、脊柱、胸骨、肋骨和四肢骨等均通过该方式发育形成。在膜内成骨过程中，间充质细胞不会分化成软骨细胞，而是直接分化为成骨细胞，成骨细胞经增殖、分化及矿化等过程直接形成骨基质，颅顶骨、大部分面骨和锁骨等则是通过膜内成骨发育而来。
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妊娠期和哺乳期母亲膳食营养对子代骨骼发育的影响
2.1 膳食蛋白质摄入量
2.1.1 低蛋白饮食（LPD）
妊娠期及哺乳期母亲LPD引起的营养不良是限制子代骨骼生长发育的重要因素。LPD（饲料蛋白质量分数为 7% ）母鼠断奶子代体质量和骨骼生长速度显著下降，并且血清骨生成标志物碱性磷酸酶（ALP）水平降低。对LPD（蛋白质量分数为 1% ）青春期子代椎骨和股骨组织形态进行分析发现，与正常饮食子代相比，LPD子代椎骨和股骨结构无显著变化，但其近端股骨和椎骨骨小梁数目显著减少。此外，与正常饮食（ 180g 酪蛋白/kg饲料）大鼠相比，LPD（ 90g 酪蛋白/kg饲料）大鼠成年子代骨密度（BMD）无显著变化，但骨面积显著降低，骨矿物质含量（BMC）减少。以上研究说明，母亲妊娠期和哺乳期LPD对子代骨骼健康的不利影响可持续至成年。
软骨内成骨是四肢骨生长发育的主要方式，其中生长板软骨细胞和成骨细胞功能对于骨骼纵向生长至关重要。研究发现，LPD大鼠成年子代干端生长板宽度发生显著改变，提示母亲LPD可能通过影响生命早期生长板中骨生长相关细胞的功能改变骨骼生长轨迹。Kimura等证实，LPD胚胎13.5d（ 13.5，E13.5）增殖软骨细胞标志物二型胶原和肥大软骨细胞标志物十型胶原的表达显著下降，说明母亲妊娠期LPD抑制子代干端软骨细胞功能，进而影响出生后子代长骨纵向生长。间充质干细胞（MSCs）是成骨细胞的祖细胞，MSCs的活性及其分化潜能是决定骨生成能力的重要因素。分离8周龄（PNW8）LPD子代MSCs进行体外培养发现，成纤维细胞集落形成单位和ALP阳性细胞数量显著下降，而这一现象在PNW10子代中消失，说明母亲LPD能够抑制早期子代MSCs的增殖和成骨分化能力。
2.1.2高蛋白饮食（HPD）
虽然母亲充足的蛋白质摄入对胚胎发育和子代健康至关重要，但孕期蛋白质摄入过量同样会对胚胎发育和子代健康产生不利影响。已有研究表明，母亲HPD会导致胚胎生长速度减缓、新生儿死亡率增加以及出生体质量下降。此外，C57BL/6小鼠在妊娠期和哺乳期饲喂HPD（ 36% 能量来源于蛋白质），其子代出生后成骨细胞SMAD5信号通路被抑制，骨生成能力下降，导致骨矿化作用减弱、骨量减少，并且这种现象一直持续至成年。
综上所述，妊娠期和哺乳期合理控制蛋白质摄入量对子代骨骼发育和长期骨骼健康具有重要意义。母亲膳食蛋白不仅可以影响母亲与子代之间蛋白质、氨基酸等营养素的传递，还可能改变子代生长激素（GH）、瘦素等激素分泌，从而改变子代骨骼发育环境。因此，明确蛋白质摄入量对子代骨骼发育的影响对于揭示母体营养对子代骨健康的长期调控机制具有重要意义。
2.2 高脂/高胆固醇饮食
2.2.1高脂饮食（HFD）
HFD已成为一种常见的饮食模式，育龄期妇女HFD不仅会诱发肥胖、高血脂和高血糖等代谢综合征，还会对子代骨骼发育产生不利影响。Yin等对澳大利亚216名青少年进行调查研究，发现其股骨颈和椎骨BMD与母亲妊娠晚期饮食脂肪密度呈显著负相关，提示妊娠期母亲脂肪摄入量会影响子代骨骼发育，并对出生后骨量获得产生长远影响。动物试验结果显示，母亲HFD能够显著降低E18.5胚胎骨矿化程度和骨体积；进一步分离胚胎颅骨成骨祖细胞进行体外培养发现，HFD母鼠胚胎颅骨成骨祖细胞ALP表达下降，而脂肪细胞标志基因过氧化物酶体增殖物激活受体 γ （PPARy）表达升高，葡萄糖代谢能力下降，并且细胞衰老相关蛋白p53和p21表达升高，提示母亲HFD会加速胚胎成骨细胞老化，抑制成骨细胞分化及其介导的骨生成作用；此外，对成年子代骨组织进行micro- CT扫描发现，母亲HFD会破坏成年子代骨组织显微结构。Kushwaha等发现，妊娠期和哺乳期HFD显著增加PNW3子代骨小梁体积，但是PNW15子代骨小梁体积显著下降，进一步分离骨髓间充质干细胞（BMSCs）和骨髓细胞进行体外培养发现，与正常饮食子代相比，HFD母鼠子代成骨分化能力无显著变化，但破骨细胞分化及其介导的骨吸收能力显著增强，提示母亲HFD通过增加破骨细胞生成对子代骨组织结构产生长期不利影响。作者前期研究发现，妊娠期和哺乳期HFD导致其出生后21d（PND21）雄性子代身长、尾长、股骨长度和胫骨长度显著下降，骨生成能力减弱，并且破骨细胞数目增加；子代断奶后均饲喂HFD的情况下，HFD母鼠子代骨流失加剧，骨髓腔脂肪细胞数目增加，这与Hafner等发现类似。以上研究表明，母亲HFD不仅会抑制子代早期骨发育，还会改变子代对HFD等环境因素的敏感性，增加子代患骨质疏松症等骨骼疾病的风险。
值得注意的是，母亲HFD对子代骨骼发育的影响具有一定的性别差异性。与雌性子代相比，妊娠期和哺乳期HFD对其雄性子代骨骼健康的影响更为显著，推测性染色体或雌激素信号通路可能影响甚至抵消母亲HFD对雌性子代骨组织发育的影响。
2.2.2高胆固醇饮食
胆固醇是胚胎发育不可或缺的营养因子，其在维持机体细胞膜的结构完整性和流动性方面发挥重要作用，同时也是胆汁酸盐和几种激素的前体。除胚胎自身合成胆固醇外，约有 20% 胆固醇来源于母亲胎盘胆固醇库，因此母亲高胆固醇饮食等诱发的高胆固醇血症会增加胚胎对胆固醇的获取，从而影响胚胎发育。研究发现，妊娠期高胆固醇饮食小鼠E18.5胚胎颅骨、肱骨和股骨长度显著下降，骨骼矿化程度降低；PNW12子代成骨细胞活性及其介导的骨生成能力显著下降，而破骨细胞活性及其介导的骨吸收作用显著增强，从而导致其骨组织显微结构被破坏，BMD降低；进一步研究发现，高胆固醇饮食小鼠子代颅骨成骨细胞中p- Smo、Gli、Shh和Ihh等hedgehog信号通路关键蛋白表达下降，提示母亲高胆固醇饮食能够通过抑制hedgehog信号通路影响其子代骨骼发育，并且对成年骨量获得产生不利影响。
综上所述，母亲妊娠期与哺乳期的高脂/高胆固醇饮食是干扰子代正常骨骼发育编程的重要因素，其对子代的影响兼具即时性与持续性，不仅阻碍生命早期骨骼生长，还会增加子代成年后对骨骼代谢疾病的易感性。因此，深入解析母亲高脂/高胆固醇饮食影响子代骨骼发育的潜在分子机制能够为生命早期营养干预提供一定的指导，同时也为骨骼代谢疾病的发育起源提供理论依据。
2.3 高糖饮食
果糖是存在于水果和蜂蜜中的一种单糖，近年来，由于水果的过量摄入以及果糖在饮料等食品中的添加，居民膳食果糖摄入量显著增加。一项针对同济妇婴保健院3300名孕妇的研究显示，该孕妇群体每天水果平均摄入达 381.7g ；另一项前瞻性研究发现，成都市某三甲妇幼保健院孕妇中孕早期和孕中期饮料摄入比例分别为 13% 和 8.9% 。妊娠期果糖摄入过量不仅会导致妊娠糖尿病患病风险增加，也会影响子代骨骼健康。在妊娠期对SD大鼠灌胃果糖溶液（ 20g / (kg·d) ），发现其PNW7子代BMD、皮质骨面积、骨髓面积和骨小梁密度等均显著下降，而破骨细胞数目和骨吸收面积显著增加，说明妊娠期过量果糖摄入会抑制其子代骨骼发育。因此，在妊娠期关注果糖摄入量对子代骨骼发育至关重要。
另有研究者探究了高糖高脂（HS/HF）饮食对子代骨骼发育的影响。妊娠期和哺乳期进行HS/HF饮食会导致出生后子代BMSCs和骨髓巨噬细胞（BMMs）线粒体功能紊乱，使成骨分化能力下降，脂肪细胞数目增加，破骨细胞数目减少，最终导致子代皮质骨质量和生物力学性能降低，骨折风险增加。另一项研究显示，与正常饮食组相比，HS/HF饮食母鼠雄性子代胫骨干端松质骨质量和皮质骨厚度显著下降，桡骨皮质骨形态和强度无显著变化；而HS/HF饮食雌性子代胫骨干端皮质骨质量和强度较正常组无显著差异，但桡骨强度及皮质骨厚度显著下降，髓质区面积显著增加，提示妊娠期和哺乳期HS/HF饮食对子代骨组织显微结构影响呈现明显的性别差异性和骨组织特异性。上述研究结果均源于高糖与高脂的复合饮食模式，其效应是两种膳食成分共同作用的结果。然而，高糖在其中发挥的作用，以及单纯高糖饮食对子代骨骼发育的影响尚不明确。
2.4 钙和VD
2.4.1 钙
钙是所有脊椎动物骨骼发育必不可少的营养素。随着孕周增加，胎儿骨矿化进程加快，钙质积累逐渐升高，妊娠20周时胎儿钙质日积累量为 50mg ，而35周时则高达 330mg 。婴儿钙质累积速率在出生后初期达到峰值，随后逐渐减缓，在出生后第一年内，婴儿全身钙质平均日累积量为 140mg 。在胚胎时期，母亲通过胎盘转运满足胎儿骨骼发育所需钙元素，而在哺乳期，母亲则通过乳汁为婴幼儿提供钙质，因此母亲是胚胎及新生儿钙元素的重要来源，众多学者研究了母亲补钙对子代骨骼发育的影响。
一部分研究发现，母亲补充钙对子代骨骼发育并无明显作用。Diogenes等的研究中，30名孕妇从妊娠26周补充钙（ 600mg / d ）和VD3 （ 200IU / d ）直至分娩，其5周龄婴儿的BMD、BMC和骨面积与安慰剂组相比无显著差异；在安慰剂组，婴儿BMC和骨面积与其母亲BMD z评分呈显著负相关，而在干预组未发现相关性。在一项前瞻性队列研究中，研究者收集了103对母子数据进行分析，在调整了子代体质量指数和性别因素后，发现子代5岁时的BMD与妊娠期母亲钙摄入量以及母亲尿液I型胶原交联氨基末端肽（骨吸收标志物）无关。有临床试验证明，与钙摄入量正常的孕妇相比，妊娠期钙摄入量高的孕妇其胎儿骨骼发育情况并无显著改善。一项随机双盲对照试验中，125名冈比亚孕妇从妊娠20周开始每天补充 1500mg 钙或安慰剂直至生产，结果显示，与安慰剂组相比，钙补充组妇女乳汁中钙含量并无显著变化，并且其子代在出生后1年内BMC并无明显差异。类似地，另一项针对冈比亚农村妇女（钙摄入量约 350mg / d ）的随机双盲对照试验显示，妊娠期女性每天补充 1500mg 钙对其出生后2、13周和52周子代生长并无显著影响。研究者们推测，妊娠期母体的生理适应过程足以维持胎儿生长所需的钙质需求。妊娠期间，肠道对钙的吸收增强，且吸收效率与母体钙摄入量直接相关；若母体钙摄入不足，妊娠后期母亲骨吸收作用释放的钙将成为胎儿钙元素的主要来源。
另有研究报道，母亲补充钙对于代骨骼发育具有一定的影响。一项前瞻性队列研究显示，母亲妊娠早期钙摄入量与其6岁子代BMC和BMD呈显著正相关。另一项研究显示，孕妇从妊娠20周开始每天补充 1500mg 钙直至分娩，其8~12岁女性子代的骨骼大小和BMC较安慰剂组显著降低，而男性子代的骨骼大小和BMC则显著增加，提示妊娠期补钙对于该地区孕妇子代骨骼发育的影响具有性别差异性，但该研究是一项事后研究，并且没有采用生化指标等验证其猜想，因此具有一定的局限性。
综上所述，由于研究对象种族、饮食结构不同等因素，针对母亲补钙对子代骨骼发育影响的研究并无统一结论。另外，子代饮食状况、身体活动水平、营养素之间相互作用、母亲生育年龄和用药史等其他因素也会对结果造成一定影响。
2.4.2 VD
VD是一类脂溶性类固醇衍生物，其在肝脏中被羟基化为25- 羟基维生素D（25(OH)D）并进入循环系统，进一步被转化为具有活性的代谢物1,25- 二羟基维生素D（1,25(OH)2D），参与调节机体钙磷代谢。在正常非妊娠状态下，VD通过影响肠钙吸收、骨吸收作用和肾脏钙重吸收调节机体钙平衡；在妊娠期，由肾脏产生的VD活性代谢物水平显著增加，从而增强母亲机体肠道吸收作用，以确保为胎儿提供足够的钙。此外，在妊娠早期，25(OH)D可以通过胎盘从母体转运至胎儿调节其发育，出生时脐带血25(OH)D含量取决于母体VD水平，通常约为母体水平的 80% ，若母亲VD缺乏则胎儿也会出现同样的情况。然而，胚胎骨骼发育和矿化的生理机制十分复杂，目前VD对胚胎骨骼生长发育的作用尚不明确，相关文献报道也不一致。
Cooper等的一项随机双盲对照试验发现，与标准剂量VD补充组相比，高剂量VD补充组母亲25(OH)D水平显著升高，但是其子代（出生 10~14d ）的人体测量学指标及身体成分并无显著变化。一项针对41对挪威母子的前瞻性队列研究显示，母亲妊娠期血清25(OH)D和1,25(OH)2D水平与其子代26岁时的BMD和脊椎松质骨评分无关，脐带血维生素水平也与子代骨骼参数无关。动物试验发现，与对照组孕鼠相比，维生素D受体（VDR）缺失孕鼠肠钙吸收水平显著增强，提示妊娠期母亲肠钙吸收能力增加，以确保为胎儿提供足够的钙，但VD和VDR并不是妊娠期母体肠钙吸收适应性增强过程所必需的，这一机制能够确保矿物质输送至胚胎不受维生素摄入量、季节变化和日照时长等的影响。
另有文献报道，妊娠期和哺乳期补充高剂量VD（5000IU/kg饲料）能够改善HFD小鼠第二椎骨和股骨远心端松质骨质量。人体试验表明，母亲血清25(OH)D水平越高，其新生儿子代BMC越高，骨横截面积越大。超声检测结果显示，母亲轻微VD缺乏与宫内胚胎股骨远端形态改变及骨体积下降有关。一项双盲随机临床试验中，研究者通过对623名研究对象进行6年随访发现，妊娠晚期补充高剂量VD（2400IU/d）可使后代牙釉质缺陷的发生概率降低约 50% 。另一项随机双盲对照试验表明，与标准剂量（400IU/d）相比，母亲自妊娠24周至分娩后1周补充高剂量VD（2800IU/d）可显著改善子代6岁时的骨骼矿化水平。Kim等的研究显示，当母亲摄入较少的水果、蔬菜、肉、蛋、糖果、全谷物、内脏和鱼类时，补充高剂量VD（2800IU/d）对子代BMC、BMD和骨折风险的影响更为显著，提示母亲的饮食模式等因素可能会影响妊娠期补充VD对子代骨骼发育的作用。
除钙摄入量和VD水平外，钙的生物利用度还与膳食纤维、草酸、植酸、乳糖、磷、铁和锌等膳食因子有关。这些营养因子能够通过调节钙的溶解度和肠钙吸收等对母体钙吸收和利用产生协同或拮抗作用，从而不仅影响母体钙磷代谢平衡，也可能对子代骨骼生长和矿化过程产生长远影响。因此，膳食营养素之间的相互作用及其对子代骨骼发育的影响值得进一步探究。
2.5 LC-PUFAs
n- 3多不饱和脂肪酸（n- 3 PUFAs）和n- 6多不饱和脂肪酸（n- 6 PUFAs）是健康膳食重要组成部分，在骨骼生长发育的各个阶段均发挥关键作用。n- 3 PUFAs通过促进成骨细胞矿化以及抑制破骨细胞吸收作用对骨骼健康发挥积极作用，而n- 6 PUFAs中的花生四烯酸（ARA）是前列腺素E2的前体，对骨稳态发挥双相调节作用。低n- 6/n- 3 PUFAs膳食能够影响骨重建进程，有效改善骨健康和骨代谢。
人体试验表明，与对照组相比，鱼油补充组母亲生产时体内的骨钙素（OCN）和骨桥蛋白水平显著升高，白介素- 6（IL- 6）和肿瘤坏死因子- α（TNF- α）等炎症因子水平显著下降；子代脐带静脉血中的促肾上腺激素、胰岛素和瘦素水平显著增加，核因子KB受体活化因子配体（RANKL）和IL- 6水平显著降低，而脐带动脉血中骨保护素（OPG）和瘦素水平升高，TNF- α含量降低，提示妊娠期补充n- 3 PUFAs能够改善母亲及其子代的骨转换。另一项人群横断面研究发现，母亲血清甘油磷脂型LC- PUFAs以及总n- 3 PUFAs水平与雌性新生儿脐带血骨生成标志物OCN和I型原胶原N- 端前肽（PINP）均呈显著正相关，而与骨吸收标志物I型胶原C端肽（CTX- 1）无显著相关性，提示母亲体内LC- PUFAs水平能够影响胎儿骨生成作用。
动物研究发现，HFD母鼠在妊娠期和哺乳期补充橄榄油能够显著增加其青春期子代骨生成相关基因OPG的表达，降低脂肪细胞相关基因PPARy的表达。大鼠在哺乳期补充亚麻籽油（富含α- 亚麻酸）可显著增加断奶子代身长和BMD，上调骨生成标志物OCN和OPG水平，这一现象与子代体内二十碳五烯酸（EPA）和α- 亚麻酸含量升高以及ARA含量降低有关。类似地，母亲在哺乳期补充亚麻籽粉能够降低子代脂肪含量，增加BMC和骨体积，增强股骨硬度。妊娠期和哺乳期摄入富含n- 3 PUFAs饮食能够显著增加母鼠血清二十二碳六烯酸（DHA）含量，降低n- 6/n- 3 PUFAs比值，增加新生鼠体长，加速骨化进程，进一步研究发现，母亲摄入富含n- 3 PUFAs饮食能够增加子代成骨细胞活性，这一现象能够持续至成年，且该作用在雌性子代中比雄性子代更为显著。Yin等的研究显示，妊娠期和哺乳期补充DHA和ARA可以增加豚猪雌性子代BMD，而降低雄性子代BMD，呈现明显的性别特异性，这可能与两性在LC- PUFAs代谢过程中存在的遗传调控机制差异有关。
综上所述，妊娠期和哺乳期补充LC- PUFAs不仅能够改变母亲脂肪酸组成，影响子代对LC- PUFAs的获取，同时还能调节子代炎症因子和瘦素水平，改变其骨骼发育微环境，提示母亲膳食脂肪酸构成在调控子代骨骼生长和骨量积累过程中具有重要作用，妊娠期和哺乳期合理摄入LC- PUFAs对促进子代骨骼健康具有积极意义。
2.6 其他
在一项队列研究中，作者通过11年随访发现，母亲孕早期（< 16 周）补充叶酸与其子代脊柱BMC呈显著正相关，而孕 28~32 周叶酸摄入与子代骨骼健康无显著相关性，提示孕早期补充叶酸可能与子代骨发育有关。亚麻木酚素（SDG）是亚麻籽中的一种活性成分，Troina等发现，哺乳期大鼠补充SDG能够有效增加6月龄雌性和雄性子代的脊柱BMD和总BMC，提示膳食SDG对子代骨骼发育具有潜在益处。Bueno- Vargas等发现，妊娠期和哺乳期补充富含低聚果糖的菊粉不仅能够有效增加母鼠胫骨骨小梁厚度和骨小梁体积，还能增强其3月龄子代椎骨BMD，改善椎骨松质骨和皮质骨显微结构。妊娠期和哺乳期补充甜菜碱能够显著增加新生鼠颅骨大小和肱骨长度，改善PND50子代胫骨骨组织显微结构，增加股骨长度和皮质骨厚度，促进子代骨骼生长。此外，作者前期研究证明，妊娠期和哺乳期补充乳脂肪球膜对大鼠雄性子代骨骼纵向生长没有显著影响，但是可显著降低成年子代由HFD导致的骨髓腔脂肪细胞积累，促进骨生成关键蛋白Runx2和BMP2的表达，改善骨组织显微结构。
鉴于母亲膳食营养对子代骨骼发育的重要作用，开发安全、有效的孕产妇膳食营养补充剂具有广阔应用前景。
表1和表2分别系统总结了妊娠期和哺乳期母亲膳食营养影响子代骨骼发育的人体试验和动物试验研究进展。
3
妊娠期和哺乳期母亲膳食营养影响子代骨骼发育的潜在作用途径
3.1 影响子代表观遗传修饰
表观遗传修饰是一种不涉及DNA一级序列改变的、可遗传的基因表达调控机制，包括组蛋白修饰、非编码RNA和DNA甲基化等。表观遗传调控可对骨骼系统产生终身影响，已被证实是母亲膳食营养因素（如HFD、HPD和VD摄入等）影响子代骨骼发育的重要调控机制之一。研究发现，母亲HFD可通过激活p300/CBP诱导组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac），从而上调HFD母鼠胚胎成骨细胞中衰老相关基因及PPARy的表达，导致成年子代对HFD诱导的骨流失易感性增加。母亲HFD还会增强胚胎成骨细胞中S4TB2基因的H3K27甲基化修饰，抑制成骨祖细胞的成熟及骨生成作用。Ellur等报道，母亲HPD上调子代成骨细胞miR- 24- 1- 5p水平，抑制骨生成关键调控因子SMAD5表达，从而破坏成骨细胞功能，阻碍骨矿化进程。一项随机双盲对照试验结果显示，孕妇从妊娠14周每天补充1000 IU VD3，直至分娩，其脐带类视黄醇X- α受体（RXRA）启动子CpG岛甲基化水平显著降低，并且RXRA CpG岛甲基化水平与4周岁南安普敦儿童的BMC呈负相关，提示妊娠期补充VD可能通过调控RXRA启动子甲基化影响子代骨骼发育进程。
此外，母亲LPD、n- 3PUFAs摄入等其他膳食模式也会改变子代表观遗传修饰，从而影响子代发育和健康。例如，妊娠期和哺乳期母亲LPD能够改变成年子代胰岛素长链非编码RNA表达，影响子代糖代谢过程；n- 3PUFAs对维持表观遗传稳定性具有关键作用，这一功能从生命早期发育阶段开始并贯穿整个生命周期，而母亲n- 3PUFAs缺乏可能会导致其子代表观遗传修饰稳定性下降；VB12 和叶酸能够通过调节DNA甲基化改变胚胎发育编程，从而影响胚胎生长发育。然而，这些膳食模式能否通过改变子代表观遗传修饰水平对其骨骼发育和长远骨骼健康产生影响仍需进一步探究。
3.2 调节子代内分泌信号
3.2.1瘦素
瘦素是一种主要由白色脂肪组织分泌的激素，其能够作用于中枢神经系统和外周神经系统的多个靶细胞，不仅在调节能量代谢和食物摄入量等方面发挥关键作用，也能够通过直接或间接途径调控骨代谢。瘦素受体（LEPRs）广泛分布于骨组织细胞和BMSCs细胞膜表面，瘦素与LEPRs作用后一方面能够促进BMSCs向成骨细胞和软骨细胞分化，另一方面也能够改变成骨细胞活性，从而影响骨骼发育。除直接作用外，瘦素还可以与中枢神经系统的LEPRs结合，通过调节血清素、神经肽Y、三碘甲状腺原氨酸、四碘甲状腺原氨酸、GH和雌激素等神经递质和激素的分泌间接发挥调节骨健康的功能。研究发现，母亲营养不良或能量过剩会影响出生后子代瘦素水平。母亲营养不良会导致子代出现瘦素抵抗，从而降低瘦素的生物学功能，而生命早期进行瘦素干预能够扭转母亲营养不良对子代骨强度和骨组织显微结构的负作用。Li Yijing等研究发现，妊娠期摄入高果糖（ 20g / kg mb ）会增加母亲及成年子代血清瘦素含量，推测妊娠期高果糖饮食可能会导致子代发生瘦素抵抗，从而抑制其骨骼发育。与正常饮食组相比，HFD母鼠PNW1子代血清瘦素水平以及膝关节LEPR mRNA表达显著升高，从而激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，导致二型胶原合成下降，基质金属蛋白酶I表达升高，对其关节发育产生不利影响。此外，人体试验表明，妊娠期母亲每天摄入富含鱼油的乳制品饮料能够显著增加新生儿脐带静脉血和动脉血瘦素水平，提示母亲摄入富含LC- PUFAs饮食可能会影响子代瘦素信号。
目前，关于母亲膳食营养通过改变子代瘦素水平影响骨骼发育的研究数据有限，其具体作用机制有待深入挖掘。
3.2.2GH
由垂体分泌的GH是促进哺乳动物躯体生长的主要激素，GH通过与肝脏、脂肪等组织GH受体结合产生胰岛素样生长因子- 1（IGF- 1）进入循环系统。循环系统中 75% IGF- 1由肝脏产生，剩余的IGF- 1由脂肪和肌肉产生，同时，循环系统IGF- 1可通过负反馈调节垂体GH释放。GH和IGF- 1组成的GH/IGF- 1信号轴以内分泌和自分泌/旁分泌的方式在调节骨骼发育和骨量获得过程中发挥重要作用。GH功能缺失时会使生长板过早收缩，软骨细胞增殖活力下降，从而导致骨骼纵向生长迟缓；此外，成骨细胞GH功能缺失还会导致骨生成能力下降，松质骨体积降低，皮质骨厚度和横截面积减少。同样，当IGF- 1缺失时，小鼠胚胎的软骨细胞增殖速率下降，软骨细胞凋亡增加，从而阻碍四肢骨纵向生长，并导致脊柱BMD下降。研究发现，子代GH/IGF- 1信号轴易受母亲膳食营养摄入的影响，从而引起骨骼发育进程改变。母亲哺乳期LPD（蛋白质量分数 8% ）导致断奶和成年子代垂体GH mRNA表达下降，使其躯体纵向生长受限。作者前期研究发现，妊娠期和哺乳期HFD显著降低断奶子代血清GH和IGF- 1水平，从而导致身长、尾长、股骨长度和胫骨长度下降，Tuesunjiang等的研究也发现类似结果。
垂体GH合成与分泌受下丘脑弓状核神经元合成的生长激素释放激素（GHRH）调控。研究发现，HFD和LPD等膳食模式会导致子代下丘脑发生甲基化和乙酰化等表观遗传改变，而GHRH神经元发育受组蛋白H3第4位赖氨酸甲基化（H3K4me）和H3K27ac调控。因此，母亲HFD和LPD等膳食营养模式能否通过表观遗传调控子代下丘脑GHRH神经元发育，从而对GH/IGF- 1信号轴和骨骼发育产生影响需进一步探究。
3.3 改变母亲机体代谢及子代营养获取
在妊娠期，母亲和胚胎之间通过胎盘进行循环系统代谢物传递，为胚胎提供生长发育所需的所有营养物质。妊娠期是整个生命周期中机体对营养最敏感的时期之一，该时期母亲膳食营养不仅影响母亲自身代谢，而且对母亲和胚胎之间的代谢交流以及胚胎的宫内生长至关重要。母乳是婴幼儿接触到的第一种食物，它不仅满足婴幼儿基本的营养和能量需求，其组成成分也对婴幼儿的生长发育编程和长远健康至关重要。母乳脂肪酸、氨基酸等营养元素的含量和组成同样受母亲膳食营养的影响。
如2.5节所述，LC- PUFAs在骨骼发育过程中发挥重要作用。胎儿可以利用葡萄糖从头合成一些饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸，但胎盘缺乏去饱和酶，无法将必需脂肪酸（亚油酸和α- 亚麻酸）转化为DHA、EPA和ARA等LC- PUFAs，胎儿需依靠胎盘转运从母体循环系统获得LC- PUFAs。因此，母亲LC- PUFAs水平对胎儿LC- PUFAs获取至关重要。研究发现，HFD能够改变妊娠19.5d母鼠脂质代谢，上调血清 11α,17β - DHA水平，下调 γ - 亚麻酸水平。高 n - 3 PUFAs膳食小鼠血清和肝脏中 n - 3 PUFAs的含量更高。人群实验证明，叶酸水平与血清EPA和DHA含量具有显著相关性，提示叶酸可以参与DHA和EPA代谢，调节机体EPA和DHA水平。因此，上述膳食营养可能通过改变母亲LC- PUFAs水平影响胚胎LC- PUFAs获取，从而调节骨骼发育进程。
此外，新生儿合成LC- PUFAs（尤其是DHA）的能力较弱，母乳是新生儿LC- PUFAs的重要来源，而母亲膳食是影响母乳脂肪酸组成的主要因素之一。例如，与正常饮食组相比，HFD母乳乳汁EPA和DHA含量显著降低，而ARA含量显著升高。妊娠期和/或哺乳期补充鱼油能够显著增加乳汁中 n - 3 PUFAs水平，降低总 n - 6 / n - 3 PUFAs比值、ARA/DHA比值和ARA/（DHA + EPA）比值。在哺乳期18d，LPD（蛋白质量分数 8% ）母乳乳汁脂肪和长链单不饱和脂肪酸含量更高，总 n - 6 PUFAs和 n - 3 PUFAs水平更低，提示LPD能够改变乳汁脂肪酸组成。综上所述，母亲HFD、LPD和LC- PUFAs摄入等膳食营养模式可能通过影响子代LC- PUFAs获取调节骨骼发育进程。
除脂肪酸代谢外，母亲膳食营养还会改变维生素代谢和氨基酸代谢等途径，引起血清及乳汁相关代谢物变化。例如，妊娠期VD水平差异能够引起吡哆酸、胆红素、胆酸、白三烯等11种血清代谢物变化，这些差异代谢物主要涉及 VB6代谢、脂肪酸氧化、肠道菌群代谢等途径；母亲LPD不仅会导致乳汁蛋白质和脂肪含量下降，还会降低乳汁游离氨基酸含量、必需氨基酸/非必需氨基酸比值以及含硫氨基酸水平。在叶酸循环中，叶酸能够参与氨基酸代谢，在甘氨酸和丝氨酸的转化过程中充当一碳单位的载体，并且膳食叶酸已被证明与组氨酸和谷氨酸代谢有关，补充叶酸能够降低血清同型半胱氨酸水平。然而，母亲膳食营养摄入引起的代谢物差异能否影响子代骨骼发育值得进一步探究。
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结语
胚胎期和出生后早期是哺乳动物骨骼发育关键窗口期，该时期母亲膳食营养摄入会改变子代骨骼发育轨迹，从而对骨骼健康产生长远影响。现有证据表明，妊娠期和哺乳期母亲膳食营养摄入会直接影响子代表观遗传修饰，调节瘦素和GH等内分泌信号，从而改变骨骼发育程序；此外，膳食营养还会引起母亲自身代谢变化，从而改变母亲与子代之间的代谢交流，影响子代对LC- PUFAs等营养元素的获得，间接调控子代骨骼发育（图1）。尽管近年来有关母亲营养影响子代骨骼发育的研究不断深入，但仍有许多科学问题亟待阐明。部分研究从表观遗传修饰、内分泌途径及母亲- 子代营养传递等方面初步揭示了母亲膳食营养影响子代骨骼发育的作用途径，但具体分子机制仍有待进一步挖掘。母亲HFD、LC- PUFAs摄入等膳食营养模式对子代骨骼发育的作用呈现明显的性别差异性，但造成这种差异的机制尚不明确。此外，膳食营养素之间的交互作用会影响机体对特定营养素的吸收、代谢和利用，其对于代骨骼生长和健康的具体影响有待深入研究。由于研究对象种族、母亲饮食结构、生育年龄、用药史及子代体力活动水平等差异，部分研究结果存在一定的分歧。未来研究可建立大样本、长期随访的母婴队列研究，系统揭示母体营养对子代骨骼健康的长期影响规律。此外，研究者既要关注母亲膳食营养对于代骨组织的直接调控作用，也需考虑母亲膳食营养通过其他靶点（脑、脂肪、肠道等）对子代骨发育的间接调控作用；同时可借助多组学整合分析和分子生物学技术，构建母体营养影响子代骨骼发育的信号调控网络，深入解析其潜在分子机制，研究成果将为生命早期营养干预提供一定的指导，同时也为骨质疏松症等骨骼疾病的发育起源提供理论依据。
作者简介
第一/通信作者：
韩立华，江苏旅游职业学院讲师、工学博士、扬州市“绿扬金凤计划”优秀博士。研究方向为食品营养与人类健康，主要聚焦于食源性生物活性物质对骨骼健康、肥胖及其相关代谢紊乱疾病的改善作用及分子机制研究。在《Molecular Nutrition & Food Research》《Journal of Dairy Science》《Nutrients》等国内外期刊发表学术论文10余篇，主持和参与多项国家级、省部级和市厅级自然科学基金等项目。
引文格式：
韩立华, 王凯, 冯小兰, 等. 妊娠期和哺乳期母亲膳食营养影响子代骨骼发育的研究进展[J]. 食品科学, 2026, 47(3): 394-405. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250829-212.
HAN Lihua, WANG Kai, FENG Xiaolan, et al. Recent advances in the effect of maternal dietary nutrition during pregnancy and lactation on offspring bone development[J]. Food Science, 2026, 47(3): 394-405. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250829-212.
实习编辑：魏雨诺；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
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