作者：Tony
“想不到的是今年的ASCO，居然是RET抑制剂的主战场。”
“0.17！RET融合肺癌术后用塞普替尼辅助治疗，能减少83%的疾病复发和死亡。”
今年ASCO会议期间，广东省人民医院吴一龙教授在朋友圈中，点出了RET融合阳性肺癌的前沿进展。这对于相关患者和家属来说，可能既兴奋又有些困惑：
- “0.17”是什么意思？
- 是不是以后做完手术，吃这个药就不会复发了？
- 晚期患者现在有哪些治疗手段？
- 听说有“二代药”了，是不是更厉害？
接下来，我们就来看看ASCO会议上的那些重磅研究，将对RET融合阳性肺癌的治疗，带来什么样的影响？
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先来谈谈：什么是RET融合？
我们每个人的细胞里都有RET基因，它本来是个“好员工”——主要负责在胚胎发育和神经系统里传递“生长信号”。可以把它想象成一个带锁的油门：只有在正确的“钥匙”（外部信号）插进去之后，它才会踩下油门，让细胞适度生长。
但在有些肺癌患者中，这个RET基因出了故障，最常见的是基因融合。RET基因的一部分会与另一个不相关的基因（如KIF5B、CCDC6等）“意外”地拼接在一起，形成一个全新的融合基因。这个新基因不再需要“钥匙”就能踩死油门——导致细胞生长信号不受控制，最终驱动肿瘤的发生与发展。
大概100个肺腺癌患者里就有1-2个人属于RET融合，其治疗经历了含铂双药化疗、多靶点TKI及特异性RET抑制剂三个不同的发展阶段：
- 化疗时代，患者获益非常有限，中位OS仅约12个月；
- 多靶点TKI类药物（如卡博替尼、凡德他尼）曾获得指南低级别推荐，但其疗效差强人意（ORR约30%），且不良反应显著，因此未能获批适应症；
- 目前，已在国内获批上市的RET抑制剂包括塞普替尼普拉替尼
图片来源：包图网
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术后辅助治疗：“0.17”到底意味着什么？
约30%的非小细胞肺癌患者确诊时为早期（IB-IIIA期）[1]，有希望通过局部根治性治疗（手术或放疗）达到治愈。然而，局部治疗后的“复发”仍是悬在患者心中的一块石头，即使接受辅助化疗，所带来的生存获益也较为有限。
目前像EGFR突变或ALK融合阳性的患者，早就有了术后辅助靶向治疗防止复发的方案（如奥希替尼、阿来替尼），那么RET融合阳性是不是也可以呢？
本次ASCO会议公布了LIBRETTO-432研究的主要结果，就是来回答这个问题，且研究已同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）[2]。
这项研究把做完局部根治性治疗的RET融合早期肺癌患者分成两组：一组吃塞普替尼，一组吃安慰剂。结果显示：主要分析人群中（II–IIIA期），塞普替尼组的2年无事件生存率（EFS）为92%，安慰剂组为61%；降低了83%的疾病复发、进展或死亡风险——对应的风险比（HR）就是0.17。
而在总体人群中（IB–IIIA期），塞普替尼相比较安慰剂能够降低84%的疾病复发、进展或死亡风险，两组的2年EFS率分别为94%和70%（HR = 0.16）。
主要分析人群（A）和总人群（B）中的EFS曲线
值得注意的是，塞普替尼辅助治疗期间≥3级不良事件的发生率为67%，最常见的不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（17%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（19%）。虽然多数可通过剂量调整进行管理，但患者用药期间还是应该主动问清楚肝功能的监测频率，同时留意自己是否出现乏力、恶心、皮肤变黄等信号。
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普拉替尼一线治疗RET融合阳性肺癌
塞普替尼带来了术后辅助治疗的突破，而普拉替尼则在ASCO会议上发布了晚期一线随机对照研究的数据（AcceleRET-Lung研究）[3]。
共223名患者被随机分配至普拉替尼组（n=110）或标准治疗组（n=113）。结果显示：
- 中位无进展生存期（PFS）为18.7个月 vs 9.0个月（HR=0.59，P=0.003），靶向药能让病情稳住的时间翻倍；
- 客观缓解率（ORR）为65.5% vs 41.6%，且有效人群里，药效能维持20.6个月（标准治疗组为9.7个月）；
- 中位总生存期（OS）分别为未达到和39.8个月HR=1.09，P=0.742。
普拉替尼的疗效总结
但需要特别关注两点：
第一，普拉替尼展现出感染、粒细胞缺乏等与其他靶向药物截然不同的不良反应谱，71%的人发生了感染（标准治疗组为52%），包括肺炎（19%）、尿路感染（18%）、机会性感染（9%）等，且有8人因感染去世（标准治疗组为0）。
第二，尽管PFS显著获益，但OS并未转化为最终获益（死亡风险比HR=1.09，已超过1）。可能的原因是：感染夺走了一部分患者的生命，抵消了控制肿瘤带来的获益；另外，标准治疗组进展后允许交叉到普拉替尼组，也可能稀释了生存差异。
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仑博替尼算是第二代的RET抑制剂吗？
仑博替尼是在研的新一代RET抑制剂，本次亮相ASCO大会的是KL400-I/II-01研究II期阶段数据[4]。共入组160余例患者，其中91例纳入初治队列（队列2），70例纳入经治队列（队列1），两个队列患者整体均呈现出肿瘤负荷较大的特征。
患者基线特征
研究数据显示，在初治队列中，仑博替尼治疗的ORR为81.3%，肿瘤中位退缩达到66.4%，且截至目前患者中位PFS尚未达到，24个月PFS率为59.9%。在经治队列中，仑博替尼ORR达到87.1%，肿瘤中位退缩达到60%以上，患者中位PFS为27.5个月。
初治和经治患者ORR均超过80%，意味着不管患者是一线用还是后线用，都能获得不错的效果。同时我们也期待未来初治队列报告更长的中位PFS数据。
针对RET融合肺癌高发的脑转移难题，仑博替尼同样表现出色。在40例基线存在脑转移的患者中，总体ORR为79.5%，30%患者达到颅内完全缓解，有潜力成为脑转移患者的治疗新选择。
安全性方面，仑博替尼不像普拉替尼或塞普替尼那样容易引起高血压和间质性肺炎，不过它也有自己“特有”的副作用，比如部分患者会出现轻到中度的尿潴留或排尿困难（1-2级）。总体来看，仑博替导致的中重度（≥3级）治疗相关副作用发生率为40.5%，经剂量调整后多数可控。
吴一龙教授在朋友圈中表示：“从疗效角度和安全性看，仑博替尼可以说是第二代的RET抑制剂。”
不过本次研究仍是一项Ⅱ期临床研究，未来还需要更大样本量的Ⅲ期研究提供进一步的循证医学证据。此外，本次研究也没有纳入既往使用过普拉替尼和塞普替尼的患者，目前尚无法回答仑博替尼能否克服既往RET抑制剂耐药的问题，这也需要未来更深度的探索。未来该药具体如何定位，仍需拭目以待。
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以前，你要是拿着一份“RET融合”的检测报告，连医生都可能摇摇头说：“太罕见了，没什么好药。”
但现在，情况真的不一样了。 针对不同阶段的患者，已经有了越来越清晰的“诊疗地图”：
- 早期（做完手术的IB-IIIA期）：术后用塞普替尼辅助治疗，能把复发、进展或死亡的风险降低84%
- 晚期（刚确诊或已经治疗过）：目前国内已获批的塞普替尼和普拉替尼，效果不错，副作用也相对可控。比如普拉替尼一线治疗，平均能让肿瘤稳住不进展18.7个月，65.5%的人肿瘤明显缩小。而新一代的仑博替尼更让人惊喜——不管之前有没有治过，有效率都超过80%（当然，这个药还需要更大规模的研究来确认）。
- 脑转移患者也不再绝望：普拉替尼和塞普替尼对颅内有一定效果，而仑博替尼更是让30%的脑转移患者颅内肿瘤完全消失，很有希望成为患者“更优选择”。
当然，新药从研究到进医院、进医保还有一段路。但至少，希望不再模糊。
未来，科学家们还会继续探索：耐药了怎么办？还有哪些药物能成为后续选择？这些答案正在路上。而我们所需要做的，就是不要放弃！
图源：包图网
参考文献
[1] Morgensztern D , NgSH, GaoF, GovindanR. Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer: a National Cancer Database survey. J. Thorac. Oncol.5(1), 29–33 (2010).
[2] Jonathan Goldman, et al. Event-free survival with adjuvant selpercatinib in stage IB-IIIA RET fusion-positive NSCLC: Primary results of the phase 3 LIBRETTO-432 trial. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA3).
[3] Sanjay Popat, et al. Efficacy and safety of pralsetinib as first-line treatment of RET fusion–positive advanced or metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): The phase 3 AcceleRET-Lung study. 2026 ASCO, abstract# 8504.
[4] Zhou Q, et al. Efficacy and safety of lunbotinib (A400/EPO031), a next-generation selective RETinhibitor (SRI), from a pivotal phase II study in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol.2026;44(Suppl_16):8505.
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