近日，重庆医科大学附属第二医院骨科聂茂团队在国际期刊CellReports在线发表研究论文Calciuminflux drives m6A-dependent RUNX1T1 splicing to promoteadipogeniccommitment。 研究发现，钙内流受抑所导致的CaM构象重塑可促使FTO入核，引发m6A依赖性RUNX1T1可变剪接失衡，继而放大成脂转录程序。RUNX1T1-L 的恢复能够同时抑制成脂、改善干性相关表型并缓解细胞衰老，为肌肉病理性脂肪浸润的精准干预提供了新的机制依据。该研究聚焦肌肉脂肪浸润过程中纤维-脂肪祖细胞（fibro-adipogenic progenitors，FAPs）的命运失衡问题，系统揭示了“钙内流稳态失衡-CaM 构象重塑-FTO 核转位-m6A 依赖性 RUNX1T1 剪接-C/EBPα-PPARγ 成脂反馈放大”的分子调控轴。
研究背景：肌肉脂肪浸润为何难以逆转？
肌肉脂肪浸润是肌少症、慢性肌肉退变以及肩袖损伤后肌肉质量下降的重要病理表现。一旦脂肪细胞在肌肉间隙和肌纤维周围持续积聚，往往伴随肌力下降、功能恢复受限和疾病进展不可逆。FAPs 是骨骼肌内重要的间质祖细胞群体，在正常组织修复中参与微环境维持；但在异常刺激下，它们可偏向脂肪谱系分化，成为病理性脂肪浸润的重要细胞来源。
既往研究提示，机械刺激减弱及 Piezo1 等钙通道功能异常与 FAPs 成脂分化有关，但关键问题仍未解决：钙离子信号究竟如何被“翻译”为稳定的细胞命运转变？这一过程是否通过 RNA 修饰和可变剪接参与调控？针对这些问题，研究团队进一步追溯了钙内流失衡与 FAPs 成脂承诺之间的分子桥梁。
钙内流受抑不是单独的“开关”，而是成脂程序的“加速器”
研究团队首先从肩袖撕裂相关临床资料出发，发现更严重的肌腱回缩与更显著的冈上肌脂肪浸润、较差的术后功能评分相关。随后在巨大肩袖撕裂、去神经性肌萎缩及自然衰老动物模型中，研究者均观察到肌肉脂肪浸润增加并伴随 Piezo1 表达降低。
在分离获得的 FAPs 中，Piezo1 抑制剂 GsMTx4 只有在成脂诱导条件存在时才会显著促进脂滴积累并提前激活 C/EBPα 与 PPARγ，而在缺乏成脂刺激时并不足以单独启动成脂分化。体内实验同样显示，在 FAPs 特异性 Piezo1 条件性敲除基础上叠加高脂饮食，肌肉脂肪浸润最为明显。上述结果提示，钙内流降低更像是放大既有成脂环境的“催化因素”，而非脱离微环境独立决定细胞命运的单一开关。
关键机制：CaM 构象变化将钙信号连接至 m6A 依赖性 RNA 剪接
通过转录组、m6A 修饰组学与 PPARγ 启动子结合蛋白筛选，研究团队锁定了 RUNX1T1 这一关键交汇分子。进一步研究发现，钙内流受抑并未明显改变主要 m6A 调控蛋白的总体表达量，而是选择性促进 m6A 去甲基化酶 FTO 由胞质向细胞核转移。进入细胞核的 FTO 降低了 RUNX1T1 转录本上的 m6A 修饰水平，并促使其剪接从长异构体 RUNX1T1-L 向短异构体 RUNX1T1-S 偏移。
RUNX1T1-L 并非简单的伴随变化。研究显示，含有特定外显子结构的 RUNX1T1-L 能够占据 PPARγ 调控区域并限制 C/EBPα 的结合；当 RUNX1T1-L 减少时，这一抑制作用被解除，C/EBPα-PPARγ 正反馈环路被进一步放大，从而加速 FAPs 向脂肪谱系承诺。
那么，FTO 为何会入核？研究者进一步发现，CaM 可作为连接钙饱和状态与 FTO 亚细胞定位的关键支架：在正常钙饱和状态下，KCNQ1-CaM-FTO 三元复合物有助于限制 FTO 核转位；当钙内流不足导致 CaM 构象改变时，该复合物发生解离，FTO 更容易进入细胞核。通过 CoIP、三重荧光共定位以及针对 CaM 钙结合位点的 CRISPR-Cas9 定点突变实验，团队进一步验证了这一 CaM 构象依赖性调控模式。
RUNX1T1-L：比广谱抑制 FTO 更具选择性的干预靶点
在干预验证中，选择性 FTO 抑制剂 FB-23 能够降低 FAPs 的成脂表型，但并未有效纠正干性相关标志物下降和细胞衰老表型。相比之下，恢复 RUNX1T1-L 不仅抑制脂滴形成和成脂标志物表达，还可提高 HES7、PAX3、MEOX1 等干性相关标志物，降低 CDKN1A、TP53 等衰老相关信号并提升 SIRT1 水平。
在体内实验中，AAV 介导的 RUNX1T1-L 恢复同样能够减少肌肉脂肪浸润并改善相关分子表型，而 RUNX1T1-S 不具备相同作用。这说明，与直接广泛干预 FTO 相比，针对关键功能异构体 RUNX1T1-L 的精准调控可能更有利于在抑制异常成脂的同时保留祖细胞的组织稳态功能。
转化提示：广泛钙通道阻滞的代谢效应需进一步验证
基于上述机制，研究团队进一步考察了临床常用 L 型钙通道阻滞剂氨氯地平的体内影响。在小鼠实验中，氨氯地平联合高脂饮食可导致较明显的肠系膜脂肪积聚，并伴随肝脏脂质沉积加重；这一变化在早期阶段尤为突出。该结果提示，在具有成脂诱导背景的条件下，广泛降低钙内流可能带来未被充分认识的代谢影响。
需要强调的是，该部分证据目前来自动物模型，尚不足以直接证明氨氯地平在临床人群中造成相同代谢风险，更不构成患者自行调整或停用降压药物的依据。论文也明确指出，后续仍需要通过更严格的因果验证、真实世界研究及临床队列研究评估其转化意义。
图 1 原文图文摘要：钙内流稳态、CaM-FTO 互作、RUNX1T1 剪接与成脂命运的调控框架
该研究将机械/钙离子感知、RNA 表观转录调控与祖细胞命运选择串联起来，提出了调控肌肉病理性脂肪浸润的新机制框架：细胞并非仅依赖传统转录因子被动进入成脂程序，而是可通过钙依赖的蛋白互作重排与 m6A 依赖性剪接重塑，改变关键转录抑制异构体的比例，进而决定组织退变方向。这一发现不仅深化了对肌少症及损伤后肌肉脂肪化机制的认识，也为开发更具选择性的干预策略提供了理论基础。未来，围绕 FAPs 不同亚群的功能差异、RUNX1T1-L 的递送与靶向调控、以及钙通道相关药物的长期代谢效应开展进一步研究，有望推动肌肉退变与脂肪浸润防治策略的优化。
本论文蒋炜骞为第一作者，孙明杰、魏科宇和李仪为共同第一作者，聂茂为独立通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117471
制版人：十一
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