双特异性 T 细胞衔接器（TCE）已成为继 PD-1 抑制剂之后肿瘤免疫治疗的第二增长曲线。巴黎大学与古斯塔夫・鲁西研究所顶尖团队在《Oncoimmunology》2026 年 1 月刊发表的年度综述，系统梳理了 TCE 从分子设计到临床转化的全链条进展，深度剖析了血液瘤的成熟经验、实体瘤的突破性进展与核心瓶颈，并展望了多特异性免疫治疗的未来方向。
一、分子设计四代演进：从 “免疫重定向” 到 “全局免疫调控”
TCE 的发展本质是分子工程技术的迭代升级，目前已形成四代清晰的技术路线（图 1）：
第一代无 Fc 片段型：以博纳吐单抗为代表的 BiTE 分子，由串联单链可变片段构成，结构紧凑但血清半衰期仅 2-4 小时，需持续静脉输注；
第二代类 IgG 双抗：引入 Fc 区延长半衰期至 1-2 周，通过杵臼突变、CrossMab、XmAb 等技术解决轻重链错配难题，同时采用 Fc 沉默设计避免非特异性免疫激活，成为当前临床主流；
第三代 2+1 三价双抗：如格罗菲妥单抗，采用 “双肿瘤抗原臂 + 单 CD3 臂” 构型，提升肿瘤亲和力的同时降低全身毒性；
第四代三特异性抗体：真正引入第三种独立功能域，如白蛋白结合域延长半衰期、共刺激受体结合域增强 T 细胞活化，实现从单一 T 细胞重定向到多维度免疫调控的跨越。
图1 双特异性与多特异性免疫细胞衔接器分子构型示意图
二、临床转化全面开花：血液瘤成熟，实体瘤迎来破局
截至 2026 年 1 月，全球已有 12 款 TCE 药物获批上市（表 1），覆盖 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、葡萄膜黑色素瘤、小细胞肺癌等多个适应症。
血液系统肿瘤：研发最为成熟，CD20×CD3、BCMA×CD3 两大靶点已形成商业化集群。莫妥珠单抗、艾可瑞妥单抗、格罗菲妥单抗等 CD20 双抗在复发 / 难治性淋巴瘤中实现 50%-70% 的客观缓解率；BCMA 双抗特立妥单抗、埃拉纳单抗在三重耐药多发性骨髓瘤中达成深度持久应答。
实体肿瘤：近年取得里程碑式突破。特比芬单抗成为全球首款实体瘤 TCE，显著延长转移性葡萄膜黑色素瘤患者总生存期；塔拉妥单抗获批用于小细胞肺癌，填补了神经内分泌实体瘤的治疗空白。
在研管线：全球超过 60 款 TCE 进入临床阶段（表 2），实体瘤热门靶点包括 STEAP1（前列腺癌）、CLDN18.2（胃肠道肿瘤）、GPC3（肝癌）；三特异性分子 ISB 2001 在多发性骨髓瘤中展现良好疗效，但整合 CD28 共刺激的 SAR442257 因严重毒性终止试验，凸显了安全设计的重要性。
表1 全球已获批 T 细胞衔接器药物汇总（截至 2026 年 1 月）
表2 代表性在研经典 CD3 靶向 TCE 临床试验（截至 2026 年 1 月）
三、四大核心挑战与系统性破局策略
尽管临床转化取得显著进展，TCE 研发仍面临四大共性难题：
生产工艺瓶颈：双抗/多抗轻重链错配导致收率低、杂质多，三特异性分子聚集和错误折叠风险显著升高。解决方案包括共轻链设计、模块化多抗平台和 AI 辅助结构优化。
免疫原性风险：人工连接子、非天然结构域易产生新表位，诱发抗药物抗体。通过全人源化改造、计算机预测 T 细胞表位和早期稳定性筛选可有效降低风险。
剂量限制性毒性：高亲和力 CD3 结合易引发细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。新一代分子采用 CD3 亲和力调变、空间遮蔽和条件激活技术，将 T 细胞激活严格限定在肿瘤微环境。
实体瘤治疗壁垒：致密基质、高间质压阻碍药物渗透，免疫抑制微环境削弱 T 细胞功能。蛋白酶激活前药、pH 响应型分子和双抗原靶向策略正在逐步攻克这一难题。
四、下一代免疫衔接器：超越 CD3 的多元平台
行业正向多效应细胞、多信号通路拓展，形成丰富的下一代免疫衔接器管线（表 3）：
NK 细胞衔接器：以 TriKE 为代表，同时结合 CD16、IL-15 和肿瘤抗原，激活 NK 细胞天然免疫；
γδ T 细胞衔接器：利用固有样 T 细胞的广谱抗肿瘤活性，适配实体瘤场景；
mRNA 编码衔接器：实现药物瞬时、可控表达，提升安全性；
TCR 融合蛋白：识别胞内抗原，大幅拓展靶点范围。
表3 超越经典 CD3 的下一代免疫衔接器平台
结语
TCE 已从小众技术升级为精准肿瘤免疫治疗的基石。未来，人工智能辅助的多特异性分子设计、肿瘤微环境响应型条件激活技术、与 CAR-T 细胞疗法的联合应用，将推动免疫衔接器攻克更多难治性实体瘤，重塑肿瘤治疗的整体格局。
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