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ADA 2026带你透视玛仕度肽的“护肝”底层逻辑。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成全球第一大慢性肝病[1]，传统干预效果有限，而全球首创的GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽，凭借双靶点协同作用展现出多维度的护肝潜力。在ADA 2026大会上，两项最新基础研究进一步揭开了其“护肝”背后的深层机制，为优化临床决策提供了坚实的科学依据。
玛仕度肽改善MASLD的多维证据：
从PPAR通路到Atf3介导的脂质代谢调控
此前，玛仕度肽在减重、降糖、护肝等多个维度已积累了一定的循证医学证据[2-4]。在ADA 2026上，北京医院郭立新教授团队发布的研究[5]进一步评估了该药物在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠MASLD模型中的治疗效果及其作用机制。
图1 壁报现场图
结果[5]显示，玛仕度肽从治疗首日即可诱导持续体重减轻，研究结束时体重降幅为21.22%；与司美格鲁肽相比，玛仕度肽的减重效果更显著、更持久（p=0.00002；图2A）。同时，玛仕度肽还可显著改善血糖控制，降低空腹血糖水平（高脂饮食组 vs. 玛仕度肽组，p<0.0001；图2B）。
图2 玛仕度肽、司美格鲁肽及配对进食干预对体重与空腹血糖的影响
A.体重；B. 经8周药物或配对进食干预后，DIO小鼠的空腹血糖水平
样本量 n=7，数据以均值±标准差表示。采用重复测量双因素方差分析进行统计学检验。****p＜0.0001，与高脂饮食组相比；§§§p＜0.001，司美格鲁肽组 vs 玛仕度肽组；＜0.05、###＜0.0001，配对进食组 vs 玛仕度肽组。
在肝脏保护方面，苏木精-伊红染色与油红O染色结果显示，玛仕度肽干预均显著减少肝脏脂质沉积（图3A）[5]。与司美格鲁肽组、配对进食组相比，玛仕度肽可显著降低肝脏重量[5]。脂质定量分析提示，玛仕度肽干预可显著降低血清及肝脏总胆固醇（TC）水平（图3B）[5]。这表明，玛仕度肽不仅能实现高效减重与降糖，更展现出了超越传统单靶点药物的卓越肝脏保护潜力。
图3 玛仕度肽、司美格鲁肽及配对进食干预对脂质代谢的影响
A.苏木精-伊红染色与油红O染色代表性图像；B. 肝脏重量、血清TC水平、肝脏TC水平（n=5~7）数据以均值±标准差表示
采用单因素方差分析联合Tukey事后多重比较进行统计学检验。**p＜0.01、***p＜0.001、****p＜0.0001，与HFD组相比；§§p＜0.01，司美格鲁肽组 vs 玛仕度肽组；＜0.05、##＜0.001、###＜0.0001，配对进食组 vs 玛仕度肽组
进一步分析显示，与单纯高脂饮食相比，玛仕度肽显著激活了肝脏中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路。而PPAR作为调控脂质代谢的核心“开关”，其被激活可促进肝脏加速分解多余脂肪。这一发现揭示了玛仕度肽通过靶向PPAR通路，从分子层面改善MASLD的内在机制。
需要指出的是，玛仕度肽改善MASLD的作用机制，或许并不局限于PPAR信号通路。
此前发表于ADA 2025的动物研究[6]显示，与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽治疗相比，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在改善肝脏脂肪堆积方面表现出更好的疗效。
进一步分析发现，转录因子3（Atf3）介导的脂质代谢通路改变可能是其潜在机制——玛仕度肽能够特异性地上调Atf3，激活脂肪酸氧化分解及氧化磷酸化通路，上调Ehhadh、Cyp4a14、Gdf15、Hadha、Fgf21等脂质代谢相关基因（图4），从而调节肝脏脂质代谢。
图4 玛仕度肽上调脂质代谢相关基因
此外，发表于ObesityWeek 2025的一项动物研究证实，在棕榈酸/油酸（PA/OA）诱导的脂肪变性模型中，玛仕度肽显著改善了由PA/OA诱导的脂质积累，并降低了炎症反应（图5）[7]。
图5 玛仕度肽药物浓度为100 nM时，显著改善了由PA/OA诱导的脂质积累，并降低了炎症反应
玛仕度肽通过激活PPAR信号通路、上调Atf3介导的脂质代谢通路等多途径协同作用，促进肝脏脂肪分解、抑制脂质积累，同时减轻炎症反应，不仅实现高效减重降糖，更能有效改善肝脏脂质代谢、减少肝脏脂肪含量，展现出显著的肝脏保护潜力。
靶向MASH与肝纤维化：
玛仕度肽多通路干预，带来综合获益
在MASLD的疾病谱系中，当代谢相关单纯性脂肪肝未及时有效干预，病情会进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），此阶段的特征为肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤及进行性肝纤维化[1，8]。
中国药科大学姜虎林教授团队联合东南大学附属中大医院李玲教授团队在ADA 2026发表的一项研究构建了小鼠MASH模型，探讨了玛仕度肽对肝细胞的作用，以及对肝细胞与肝星状细胞（HSCs）交互调控的影响。
图6 壁报现场图
研究结果显示，玛仕度肽通过作用于肝细胞表面的GCG受体（GCGR），首先重塑了肝脏胆固醇代谢，并激活补体与凝血级联反应。在此基础上，玛仕度肽减少了肝细胞内的脂质沉积及胆固醇含量（图7）。这一代谢重编程过程改变了肝细胞与HSCs的微环境对话，使HSCs的异常活化得到抑制，胶原蛋白分泌减少。
此前有文献[9]指出，HSCs的激活（即静息状态、储存维生素A的细胞，转分化为具有增殖能力、促纤维化的肌成纤维细胞）是纤维化发生的核心驱动因素，而在本研究中，玛仕度肽通过调控肝细胞脂质代谢，间接抑制HSCs活化，从而改善了MASH小鼠的肝纤维化，为MASH及肝纤维化的治疗提供了全新的干预思路。
图7 肝细胞脂质沉积与胆固醇含量检测结果
A.丙氨酸氨基转移酶（ALT）、甘油三酯（TG）、TC、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）相对水平及肝脏重量（n=5）。B.细胞内甘油三酯（TG）含量（n=5）。C.油红O染色代表性图像。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001；ns，无统计学差异
值得一提的是，玛仕度肽在抗肝纤维化与组织修复方面展现出超越单靶点药物的强劲效力。
此前发表于ADA 2025的一项动物研究[10]证实，无论是相较于司美格鲁肽还是甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂瑞美替罗，玛仕度肽治疗组的小鼠肝组织染色显示出更完整的组织形态，胶原沉积和纤维化程度较低（图8），表明玛仕度肽可有效减轻炎症反应、肝纤维化。
图8 不同组别小鼠肝脏的苏木精-伊红、Masson和天狼星红染色代表性图像
玛仕度肽通过双靶点协同，不仅从源头改善了肝脏脂质代谢，更通过重塑肝细胞与HSCs的对话机制，实现了从“改善代谢”到“逆转纤维化”的跨越。这种独特的“代谢修复+抗纤维护肝”双重机制，使其在MASH治疗领域展现出区别于单靶点药物的差异化优势。随着基础证据的不断夯实，玛仕度肽有望为MASLD/MASH患者提供一种全新治疗选择。
重塑肠肝对话
玛仕度肽通过菌群调节改善MASH及认知障碍
随着研究的深入，学界逐渐明确，MASLD并非局限于肝脏的局部病变，而是由胰岛素抵抗和脂毒性共同触发的，涉及肠道等多器官的“系统性风暴”[11-12]。玛仕度肽除了在上述诸多研究中展现出改善脂质沉积和纤维化的优势，在此前的研究中还被证实可通过调控肠道菌群的构成，显著改善MASH小鼠的肝脏病理状态（图9A）[13]。而且，这种肠肝轴的良性互动还带来了额外的获益——有效缓解了MASH相关的认知行为障碍（图9 B）[13]。
图9 MASH组和玛仕度肽治疗组肝脏组织学（A）和Y迷宫实验（B）评估结果
HFHC：高脂、高糖、高胆固醇饮食组；HFHC+Dual-AG：高脂、高糖、高胆固醇饮食+玛仕度肽组
这种兼顾肝脏病理缓解与神经认知保护的双重获益，极大地拓展了其在全身代谢管理中的应用价值。未来，这种多靶点协同模式有望成为应对代谢性疾病复杂共病挑战的重要临床策略。
小结
综上所述，玛仕度肽不仅通过激活PPAR与Atf3通路促进肝脏脂质分解与氧化，还通过调控肝细胞代谢改善与HSCs的微环境对话以抑制纤维化，并经由肠-肝轴重塑菌群生态，实现了从改善脂肪变性到逆转纤维化的多维度肝脏保护。展望未来，随着这些扎实的基础研究成果逐步转化为临床实践，玛仕度肽有望成为应对代谢性疾病复杂挑战的关键武器，为患者带来“燃脂护肝”的更优选择。
参考文献：
[1]中国医药生物技术协会慢病管理分会, 中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专业委员会, 中华医学会全科医学分会, 等. 代谢相关脂肪性肝病基层诊疗与管理指南（2025年）. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(5): 422-433.
[2]Linong Ji,et al.Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J].The New England Journal of Medicine.2025
[3]Ji L, Jiang H, Cheng Z,et al.Mazdutide 9 mg in Chinese adults with a body mass index ≥30 kg/m2 but without diabetes: A phase 2 randomized controlled trial[J].Med, 2026; 0
[4] Zhu D., Zhao J., Cai H., et al. Mazdutide versus placebo in Chinese adults with type 2 diabetes. Nature (2025).
[5]Danni Gao,et al.Dual GLP-1R/GCGR Activation Reprograms Systemic and Hepatic Metabolism to Ameliorate MASLD.ADA 2026
[6]Wu Q, Wei T, Cui X, et al. 777-P: The Dual Glucagon and Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Mazdutide Outbalanced Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Semaglutide Monotherapy in Improving Mice Liver Fat Accumulation[J]. Diabetes, 2025, 74(Supplement_1): 777-P.
[7]ObesityWeek 2025,poster presentation,312
[8]Ling-Feng Zhang，et al.Mazdutide,a GCGR/GLP1R dual-agonist,allevates MASH and liver fibrosis through Hepatocytes-Hepatic Stellate Cells Crosstalk.ADA 2026
[9]Tsuchida T, Friedman S L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2017, 14(7): 397-411.
[10]American Diabetes Association 85th scientific session, poster presentation,1616 -P
[11]Reinson T, Bilson J, Childs C, et al. Metabolic dysfunction associated steatotic liver disease: mechanisms, diagnosis, and management in adults. BMJ Med. 2026 Mar 31;5(1):e002038.
[12]Romanos M, Garcia Cordova JM, Villamarin J, et al. Obesity and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A Literature Review on Pathophysiology and Treatment. Diabetes Obes Metab. 2026 Apr 6.
[13]ObesityWeek 2025,poster presentation,301
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