近年来，CAR-T细胞免疫疗法已在血液肿瘤中取得了显著的疗效，但治疗后细胞的长期存续与功能维持仍是临床面临的重大挑战之一。2026年6月10日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队完成的研究《Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy》，通过整合多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病患者CAR-T治疗后的纵向临床样本、单细胞转录组、血清代谢组、体外功能实验和多种小鼠模型，揭示了CAR-T细胞在患者体内发生铁死亡的关键现象。并且他们通过基因编辑技术成功增强了细胞的抗肿瘤活性，相关研究成果发表在Nature cancer期刊上。良渚实验室/浙江大学医学院附属第一医院黄河、钱鹏旭、胡永仙、王东睿为共同通讯作者；良渚实验室孔德麟、杨婷婷、赵梦雨、杨琳、荆瑞瑞为共同第一作者。
首先，研究团队对接受CAR-T治疗的多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病患者的外周血样本进行了系统的分析。他们发现，CAR-T细胞在输注后经历快速的扩增，随后在大约两周时进入一个数量锐减的衰减期。研究团队随后的单细胞测序和蛋白水平检测的结果共同指向了一种特殊的细胞死亡形式：铁死亡。在这个阶段中，患者血清中的铁浓度显著的升高，CAR-T细胞内部的游离铁和脂质过氧化产物也大量的堆积，而其他细胞死亡通路的变化却并不明显。
而铁离子在T细胞生物学中扮演着双重角色：生理水平的铁支持细胞发育和活化，过量的铁却会引发线粒体活性氧爆发和脂质过氧化的链式反应。研究团队在体外培养的实验体系中发现，模拟患者血清的铁浓度的培养环境足以诱导CAR-T细胞发生典型的铁死亡的形态变化，包括线粒体萎缩和嵴减少。他们进一步进行了机制探究发现，铁离子通过激活长链酰基辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）来重塑细胞膜的磷脂组成，增加了易被氧化的多不饱和脂肪酸含量，从而为铁死亡准备了“燃料”。
基于上述发现，研究团队尝试了多种不同的干预策略。研究团队在126种铁死亡抑制剂的筛选中，Ferrostatin-1展现出最佳的保护效果，能够有效维持CAR-T细胞的中心记忆表型并减少耗竭标志物的表达。此外，作者利用CRISPR-Cas9技术敲除了CAR-T细胞中的ACSL4基因，结果显示可以从根本上切断了铁死亡的执行通路。最后，在白血病和骨肉瘤的小鼠模型中，作者发现敲除了ACSL4的CAR-T细胞表现出更强的肿瘤清除能力和更长的生存期优势，同时没有诱发过度的炎症因子释放。
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