约20%的急性胰腺炎（AP）患者会进展为重症急性胰腺炎（SAP），后者病死率高、住院时间长、预后差【1】。然而，由于直接获取患者炎症胰腺组织样本极为困难，以往研究主要依赖小鼠模型以及患者外周血检测结果【2, 3】，无法反映胰腺组织内病理变化的全貌；SAP局部微环境细胞生态与分子病理机制长期未明，成为研究瓶颈，阻碍临床疗效的提升。
微循环障碍是SAP恶化的核心驱动因素之一【4】。内皮细胞受损后，毛细血管渗漏加剧，胰腺组织缺血、水肿并继发多器官损伤【5】。因此，通过靶向内皮损伤恢复微循环功能，已成为改善SAP预后的重要研究方向。但内皮损伤的具体分子机制尚未阐明，制约了靶向治疗的研发。
近日，来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院虞洪团队及浙江大学医学院附属妇产科医院钱俊斌团队在Gut杂志发表题为TNF-α drives pancreatic microcirculatory dysfunction via CD8+T cell-mediated endothelial injury in severe acute pancreatitis的研究论文。该研究构建了人类SAP胰腺单细胞转录组图谱，系统揭示了疾病状态下胰腺中的腺泡细胞、免疫细胞、内皮细胞等重塑特征，并发现TNF-α信号轴高度活跃。进一步的机制研究表明，TNF-α通过上调内皮细胞ULBP1，激活CD8+ T细胞，使其攻击胰腺微血管内皮细胞，从而引发并放大微循环功能障碍。基于这一发现，研究团队在多种实验模型中验证了阻断TNF-α信号轴可减轻内皮损伤、改善微循环，并据此提出：抗TNF-α治疗有望成为改善SAP预后的精准治疗新策略。
在该研究中，研究人员首先收集SAP患者胰腺组织样本，并结合健康供体胰腺组织进行单细胞RNA测序分析，成功构建了全球首个人类SAP胰腺单细胞图谱。结果显示，SAP中免疫细胞显著浸润、内皮细胞明显减少；腺泡细胞呈现显著炎症激活特征，并伴随氧化应激及缺氧相关基因上调。血管内皮细胞及微血管结构严重受损，尤其是毛细血管内皮细胞显著减少，提示胰腺微循环结构完整性破坏。同时，成纤维细胞及平滑肌细胞发生明显重塑与功能异常，进一步加重血管收缩及灌注障碍。动物模型及缺氧标志物分析进一步证实，胰腺组织存在持续性缺氧及微循环灌注下降，提示腺泡细胞缺氧应激与微循环结构性损伤是驱动SAP发生发展的核心病理事件。
进一步，研究人员阐明了SAP中血管内皮损伤的关键机制。结果显示，胰腺内CD8⁺ T细胞显著浸润并处于高度激活状态，通过与内皮细胞直接接触表现出增强的细胞毒性，从而导致微循环损伤。细胞通讯分析发现NKG2D–ULBP信号轴在CD8⁺ T细胞与内皮细胞相互作用中起核心作用，其中SAP内皮细胞显著上调ULBP1。机制上，TNF-α通过TNFR1激活内皮细胞PERK–eIF2α–ATF4通路，诱导ULBP1表达，从而增强CD8⁺ T细胞介导的内皮损伤。
随后，研究人员进一步验证了TNF-α在SAP严重程度及微循环障碍中的临床价值。在153例SAP临床队列中发现，血清TNF-α水平与APACHE II评分显著正相关，并与ANG-II等内皮损伤标志物及胰腺灌注下降密切相关，同时TNF-α可作为死亡风险的独立预测指标（图1）。动物实验进一步证实，抗TNF-α或抗CD8⁺ T细胞干预均可显著改善胰腺炎症、降低组织坏死并恢复微循环灌注。
图1 临床队列验证TNF-α在SAP严重程度及微循环障碍中的临床价值
综上，本研究构建了全球首个人类SAP胰腺组织单细胞图谱，系统揭示了SAP中以TNF-α/ULBP/NKG2D轴为核心的免疫–内皮互作网络驱动胰腺微循环衰竭这一关键致病机制，从细胞与分子层面重新定义了SAP微循环障碍的病理基础。该发现不仅为深入理解炎症性微循环损伤提供了重要理论依据，也为靶向TNF-α干预SAP奠定了坚实的机制基础（图2）。鉴于抗TNF-α生物制剂在临床已有成熟应用，该研究为这一缺乏特异性治疗手段的致死性疾病提供了具有转化潜力的全新治疗策略。
图2 TNF-α在重症急性胰腺炎期间驱动胰腺微循环障碍模式图
浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科史亮副教授、李伟奇博士，浙江大学医学院附属妇产科医院陈多娇博士后为论文的共同第一作者，虞洪教授、钱俊斌研究员、沈波主任医师和俞欣主任医师为本文的通讯作者。
原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/06/03/gutjnl-2025-337183
制版人：十一
参考文献
1 van Dijk SM, Hallensleben NDL, van Santvoort HC, et al. Acute pancreatitis: recent advances through randomised trials.Gut2017;66:2024-32. doi:10.1136/gutjnl-2016-313595
2 Wu Z, Wang S, Wu Z, et al. Altered immune cell in human severe acute pancreatitis revealed by single-cell RNA sequencing.Front Immunol2024;15:1354926. doi:10.3389/fimmu.2024.1354926
3 Aney KJ, Jeong WJ, Vallejo AF, et al. Novel Approach for Pancreas Transcriptomics Reveals the Cellular Landscape in Homeostasis and Acute Pancreatitis.Gastroenterology2024;166:1100-13. doi:10.1053/j.gastro.2024.01.043
4 Eibl G, Buhr HJ, Foitzik T. Therapy of microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: what mediators should we block?Intensive Care Med2002;28:139-46. doi:10.1007/s00134-001-1194-1
5 Dumnicka P, Maduzia D, Ceranowicz P, et al. The Interplay between Inflammation, Coagulation and Endothelial Injury in the Early Phase of Acute Pancreatitis: Clinical Implications.Int J Mol Sci2017;18. doi:10.3390/ijms18020354
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