撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”，是一种致命的神经退行性疾病，其特征是运动神经元进行性丢失。由于发病机制尚不明确，目前的治疗选择仍然有限。
超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变是该疾病的重要遗传病因，约占家族性 ALS 的 15%-30%，以及所有 ALS 病例的最高达 2%，在亚洲人群中更为常见。这些突变会导致产生有毒性的错误折叠 SOD1 蛋白，被认为通过“功能获得”（gain-of-function）机制驱动运动神经元退化。因此，降低突变型 SOD1 基因的表达，成为针对这一 ALS 亚群患者的极具吸引力的治疗策略。
2026 年 7 月 15 日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙团队联合中美瑞康李龙承团队 （陈玮琪、江凌玲、段春玲、Moorim Kang为论文共同第一作者），在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Oligonucleotide–siRNA conjugate for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1 trial 的研究论文。
该论文报道了靶向 SOD1 的 siRNA 药物RAG-17用于 SOD1 型肌萎缩侧索硬化症治疗的 1 期临床试验结果。
RAG-17是由中美瑞康李龙承团队与渐冻症患者蔡磊共同推进的一款靶向 SOD1 的 siRNA 药物，其利用辅助性寡核苷酸偶联平台增强向中枢神经系统（CNS）的递送。
在临床前研究中，RAG-17 能够挽救 SOD1G93A ALS 啮齿动物的运动神经元退化、延缓疾病进展、保留运动功能并延长生存期，即使在晚期治疗阶段也有效。在食蟹猴中，鞘内注射 RAG-17，可导致中枢神经系统中 SOD1 mRNA 和脑脊液中 SOD1 蛋白的剂量依赖性的持久性降低。
在针对 SOD1-ALS 患者（n=6）的首个人体试验（first in human）中，受试者被分为两个队列——队列 1（n=3）接受初始 60 mg 剂量（共 7 次给药），队列 2（n=3）接受初始 90 mg 剂量（共 6 次给药）。剂量以 30 mg 递增，直至维持剂量 150 mg（n=5）或 180 mg（n=1）。
主要安全性终点已达到，显示可接受的安全性和耐受性。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为 33%（2/6）。所有 TEAE 均为轻度至中度，包括肌肉震颤（2 例患者）和丙氨酸氨基转移酶升高（1 例患者），均已消退，未报告严重不良事件。此外，在实验室参数、生命体征、ALS 功能评定量表修订版评分、体格或神经系统检查或心电图方面未观察到其他有临床意义的变化。关键次要终点显示，与基线相比，脑脊液中 SOD1 蛋白水平降低69%（队列 1，第 240 天检测）和 56%（队列 2，第 210 天检测），血浆神经丝轻链降低 62%（队列 1）和 52%（队列 2）；至研究结束时，没有患者需要有创机械通气或死亡。
总的来说，这些结果证明了RAG-17疗法具有良好的安全性，支持 RAG-17 用于 SOD1-ALS 的持续临床评估。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04491-7
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