胃癌 是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大 原因 。 由 DNA 错配 修复功能异常导致的 微卫星不稳定 型（ MSI ） 胃癌 是其 经典 亚型 之一 。 MSI 型胃癌通常具有较高的体细胞突变负荷，但其广泛存在的基因突变背景也增加了 识别 关键驱动 事件 的难度，使其具体致癌机制和精准治疗策略长期 未能 得到充分阐明 。
近日，深圳大学医学部王乃涛教授 与美国纪念斯隆 - 凯 特琳癌症中心Yu Chen教授 、Ping Chi教授 在Journal of Clinical Investigation上发表 题为Loss of Kmt2c/d promotes gastric cancer and confers vulnerability to mTORC1 and PD1 inhibition的研究文章 ，揭示了KMT2C/D突变驱动胃癌发生的分子机制，并提出KMT2C/D缺失型胃癌的潜在治疗策略。
KMT2C 和 KMT2D （ KMT2C/D ） 属于组蛋白甲基转移酶家族，是重要的表观遗传调控因子，在增强子活性和细胞命运调控中发挥关键作用。既往研究发现， KMT2C/D 在 MSI 型胃腺癌 中存在高频突变，且突变类型多为功能缺失型突变，同时二者之间具有明显的共突变现象。
基于上述 观察， 研究团队构建了胃上皮细胞中 条件性 敲除 Kmt2c 和 Kmt2d 的 小鼠模型 。 研究 发现， Kmt2c/d 缺失可导致 胃上皮细胞出现 细胞核 型 异常 、 细胞密度增加以及胃谱系标志物表达 异常等变化 。当与 抑癌基因 Pten 敲除联合时， 仅 3 周时间 即可在小鼠 体 内诱导 出 高 侵袭性胃腺癌 。 组织学和分子分析显示，该模型 呈现 出 胃谱系标志物表达 下调 及肠分化相关基因表达增强，表现出明显的人类肠型胃癌特征。
机制研究揭示 ， Kmt2c/d 缺失可 降低 细胞中 新生蛋白的合成 水平 ，但 同时 通过反馈 机制 上调 核糖体蛋白 相关基因的表达 ， 形成对蛋白合成通路依赖性的代偿性改变。 这种状态使肿瘤 细胞对 mTORC1 抑制剂 表现出显著 敏感 性 。 此外， Kmt2c/d 缺失 还可促进主要组织相容性复合物 I 类分子 （ MHC-I ） 表达 上调，提高 抗原呈递能力 ，从而增强肿瘤免疫原性。
随后 ，研究团队进一步 探究了 Kmt2c/d 缺失型胃癌的靶向 策略。结果显示，单独应用 mTORC1 抑制剂即可对 Kmt2c/d 缺失 型 肿瘤产生抑制作用，而 mTORC1 抑制剂联合 anti- PD-1 免疫治疗则能够显著抑制肿瘤生长，提示 KMT2C/D 缺失型胃癌可能存在 可 靶向 的双重治疗脆弱性，为精准治疗提供了新的思路。
研究 团队 此前 的 研究发现 ， 在尿路上皮细胞中敲除 Kmt2c 和 Kmt2d 虽不足以直接诱导 癌症 发生，但可 驱动细胞进入一种 类似 “ 癌前病变 ” 的分子转变。 机制上， KMT2D 正常 状态 下主要结合 于 活跃增强子及低 CpG 含量启动子， 以 维持细胞谱系分化；其缺失后， 引起 KMT2A- m enin 复合物重新 分布 至高 CpG 二价启动子区域，激活即刻早期基因和炎症相关基因表达，从而提高细胞对致癌刺激的敏感性【1】。
该系列研究提示， K mt2c/d 缺失所 介 导的致癌机制具有 明显的 组织背景依赖性 ，其可能通过 不同的表观遗传重编程路径塑造肿瘤易感状态。
原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI194462
王乃涛 教授 团队的 研究方向聚焦于转录因子和表观遗传修饰在癌症发生中的功能和分子机制。 现 面向海内外诚聘 生物医学方向 优秀青年人才，包括 百人计划助理教授 、 预聘 - 长聘助理 教授 、副研究员和 博士后 等岗位 （详见 BioArt 人才公众号： https://mp.weixin.qq.com/s/bOaIPX_4fzTLtlvp2MEtuA ） 。 请投递 个人简历 （ 包括主要教育和工作经历、研究 背景 、代表性论文等 ） 发送，应聘理由请注明 “ 王乃涛团队招聘 + 应聘岗位 + 姓名 ” 。
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参考文献
[1] Wang N, Pachai MR, Li D, Lee CJ, Warda S, Khudoynazarova MN, et al. Loss of Kmt2c or Kmt2d primes urothelium for tumorigenesis and redistributes KMT2A-menin to bivalent promoters.Nat Genet.2025;57(1):165-79.
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