胰腺癌素有“癌中之王”之称，患者五年生存率不足13%。其治疗的核心困境在于，以吉西他滨为代表的化疗药物几乎普遍面临耐药问题。尽管近年来靶向治疗与免疫治疗在多类肿瘤中取得了突破性进展，但在胰腺癌中，能够从中获益的患者极为有限。肿瘤微环境中高度异质性的癌相关成纤维细胞被认为是驱动化疗耐药的关键因素，然而，究竟是哪一CAF亚群、通过何种分子通路介导这一抵抗过程，长期以来悬而未决。
近日，中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室刘明洋团队在Cancer Research在线发表题为Mitophagy‑Competent Cancer‑Associated Fibroblasts fuel Chemoresistance by Rewiring Pyrimidine Metabolism in Pancreatic Cancer的研究论文。该研究首次鉴定出一类线粒体自噬型CAF亚群，揭示其通过转录因子ZEB1驱动的双重代谢重编程通路，协同促进胰腺癌对吉西他滨耐药，并提出了靶向CXCR1/2与G6PD的联合治疗策略，为逆转胰腺癌化疗耐药提供了全新思路。
研究团队从胰腺癌患者新鲜肿瘤组织中分离出多株原代CAFs，结合功能筛选与单细胞转录组测序，发现线粒体自噬 CAF 能显著增强胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。机制研究表明，在线粒体自噬 CAF 中，甲基转移酶SETD1A介导的组蛋白H3K4me3修饰在ZEB1启动子区显著富集，从而激活ZEB1表达。高表达的ZEB1一方面直接转录性激活线粒体自噬受体BNIP3，驱动CAF发生BNIP3依赖性线粒体自噬，进而大量分泌核苷（如脱氧胞苷）至微环境中。这些分泌的核苷一方面与吉西他滨竞争进入肿瘤细胞，另一方面作为原料被肿瘤细胞用于嘧啶代谢，直接削弱吉西他滨的细胞毒性。另一方面，ZEB1同时转录上调CAF分泌趋化因子CXCL8，后者通过结合肿瘤细胞表面的CXCR1/2受体，激活MEK/ERK信号通路，进而上调核糖核苷酸还原酶亚基RRM1。RRM1通过去泛素化稳定转录因子E2F1，E2F1再直接激活磷酸戊糖途径关键酶G6PD的转录，最终增强肿瘤细胞的嘧啶代谢与葡萄糖代谢，进一步对抗吉西他滨促DNA损伤的作用。最终，在胰腺癌小鼠原位移植瘤模型证实，联合使用CXCR1/2抑制剂Reparixin与G6PD抑制剂6-AN，能够显著恢复吉西他滨的敏感性，协同抑制肿瘤生长。临床样本分析进一步显示，CAF中ZEB1/CXCL8高表达、肿瘤细胞中RRM1/G6PD高表达的患者对吉西他滨治疗反应差，且预后不良。
（图： ZEB1在 线粒体自噬 CAF中通过SETD1A介导的H3K4me3表观激活，驱动BNIP3依赖性线粒体自噬与CXCL8分泌，分别通过核苷竞争和CXCR1/2-MEK/ERK-RRM1-E2F1-G6PD信号轴增强肿瘤细胞嘧啶代谢，共同导致吉西他滨耐药）
该研究具有多重科学意义与临床价值： 本研究首次定义并功能验证了线粒体自噬CAF这一驱动胰腺癌吉西他滨耐药的主导亚群，揭示了ZEB1作为CAF耐药核心调控因子及其经由SETD1A介导的H3K4me3表观激活机制，提出了代谢竞争+代谢重编程双重耐药模型，阐明CAF一方面通过BNIP3依赖性线粒体自噬分泌核苷与吉西他滨竞争入胞并作为嘧啶代谢原料，另一方面通过CXCL8信号轴强化肿瘤细胞嘧啶代谢与DNA修复能力，两条通路协同形成稳健的耐药网络。更重要的是，提供了具有临床转化潜力的联合治疗策略—靶向CXCR1/2（Reparixin）或G6PD（6-AN）可有效逆转CAF介导的化疗抵抗，体内模型证实联合用药显著增敏吉西他滨，为胰腺癌患者尤其是对常规化疗耐药的人群开辟了新的治疗方向，有望突破胰腺癌化疗不敏感的长期困境，为开发下一代代谢-靶向联合疗法奠定了坚实的理论与实验基础。
中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室刘明洋研究员与美国俄克拉荷马大学健康科学中心李敏教授为该论文 的 通讯作者。中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室 张少博， 美国俄克拉荷马大学健康科学中心 袁昊，郭沐梓为该论文的第一作者。
https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-5716/785477/Mitophagy-Competent-Cancer-Associated-Fibroblasts
制版人： 十一
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