作者：Tony
在KRAS G12C突变领域，靶向药的研发早已从过去的“不可成药”演变为“百花齐放”。
目前，海外已有索托拉西布、阿达格拉西布上市，国内也有氟泽雷塞（劲方医药/信达生物）、格索雷塞（益方生物/正大天晴）、戈来雷塞（加科思/艾力斯）获批，但所有适应症均为二线治疗。一线标准治疗仍为“化疗+免疫治疗”，客观缓解率（ORR）约为60%，中位无进展生存期（PFS）约8~10个月。
而在一线疗法成为所有KRAS G12C开发者竞逐目标的当下，新一代药物研发以及联合免疫疗法的策略也得到广泛探索。例如，今年ASCO年会上，德昇济医药的Elisrasib（D3S-001）公布了一线治疗数据（NCT05410145）[1]，无论是单药使用，还是与免疫联用，都将疗效推升到了新的高度，也将为这个领域掀起新的波澜。
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一线治疗单药有效率达到78%，Elisrasib疗效数据亮眼
本次研究有43名既往未接受过治疗的晚期患者用的是Elisrasib单药治疗。在41例疗效可评估患者中：
- ORR达到78%——意味着近八成患者的肿瘤显著缩小。且无论PD-L1表达水平高低（<1%或≥1%），疗效均稳定在76%~80%之间。
- 疾病控制率（DCR）达到95.1%，意味着超过95%的患者治疗后肿瘤得到有效控制（缩小或稳定），几乎人人获益。
- 中位PFS为12.4个月，意味着有一半患者的肿瘤在超过一年的时间里没有明显进展；12个月的PFS率为50.8%，即约半数患者一年后仍处于疾病控制中。
- 中位总生存期（OS）尚未达到，12个月OS率达到90%，意味着一年随访时仍有九成患者存活。截至数据截止日，超过六成（60.5%）的患者仍在继续接受治疗，显示出持久的疗效。
安全性方面，Elisrasib同样表现亮眼。≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为7%，严重TRAE发生率为2.3%。没有患者因副作用而停药或减少剂量——意味着在带来高效抗肿瘤效果的同时，大多数患者都能够耐受，不影响日常生活。
5月25日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已将Elisrasib纳入突破性治疗品种，拟定适应症为一线治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。
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联合免疫治疗，提升疗效的想象空间
目前在进军一线治疗的过程中，还有不少研究选择将KRAS G12C抑制剂与免疫治疗联合，并被证明很有潜力。但问题同样明显：毒性太大。如肝毒性的问题就让索托拉西布与免疫治疗的联用计划付诸东流，在与不同免疫药物联用时肝毒性发生率达30%以上。
可见，不是方向不对，而是如何安全地联合才是关键。那么，Elisrasib交出了怎样的答卷呢？
研究中有52名既往未接受过治疗的患者用的是“Elisrasib+帕博利珠单抗（K药）”。在48例疗效可评估患者中：
- ORR达到81.3%——意味着超过八成患者肿瘤显著缩小。而且无论PD-L1表达水平如何，疗效均很出色（PD-L1 <1%：ORR为70.6%；PD-L1 1%~49%：ORR为72.7%；PD-L1 ≥50%：ORR为95%）。
- DCR达到97.9%，意味着几乎全部患者的肿瘤得到控制（缩小或稳定）。
- 中位PFS尚未达到，但6个月和12个月的PFS率分别为74.6%和53.7%——即一年后仍有超过半数患者病情未进展。
- 12个月OS率为88.8%，超过八成患者存活。82.7%的患者仍在继续接受治疗。
安全性方面，虽然联合治疗整体安全性优于帕博利珠单抗联合化疗这一当前标准治疗方案，但≥3级TRAE发生率仍有32.7%，严重TRAE发生率为17.3%，依旧令人担忧。提示患者在选择联合用药方案时仍可能需要根据个性化特征调整，以避免毒性叠加。
广东省人民医院吴一龙教授在强调Elisrasib单药或联合治疗所达到的疗效高度时，也指出：“在潮流越来越重视药物毒性、在患者越来越多呼吁医生不能老说毒性可耐受可管理的话，转而更重视患者真实感受时，这个KRAS抑制剂新药，在进一步稳定目前的疗效后，完全可以自己独立……”
同时，我们也期待未来更大样本量的循证医学证据，进一步验证Elisrasib及其联合方案作为新标准治疗的可行性。
图源：包图网
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二线及后线治疗，也展现出优秀潜力
有些患者可能会问，如果用过第一代的KRAS G12C靶向药（如索托拉西布、阿达格拉西布），还能再用Elisrasib吗？
在2026年AACR（美国癌症研究协会）大会上，还公布了本次研究中Elisrasib用于经治的KRAS G12C突变晚期患者的更新数据[2]。所有患者均接受过至少一线全身治疗，包括免疫治疗和/或铂类双药化疗，部分患者接受过第一代KRAS靶向药。
在未接受过KRAS G12C靶向药初治的二线及以上患者中（n=84），Elisrasib单药治疗的ORR为58.8%（含1例完全缓解），DCR为98.5%，中位缓解持续时间（DOR）为16.5个月，中位PFS为12.2个月，12个月OS率为72%。
而在第一代KRAS G12C靶向药耐药的三线及以上患者中（n=31），Elisrasib单药治疗的ORR为32.3%，中位DOR为15.6个月，中位PFS为8.1个月，12个月OS率为71%。这些患者此前已尝试过化疗、免疫治疗、KRAS靶向药等多种方案，基本处于无药可用的复发困境。在这样的难治人群中，仍有约三成患者有效，8.1个月的中位PFS更是接近了“化疗+免疫”在一线标准治疗中的水平。
需要关注的是，目前的成果主要来自于早期的单臂临床试验，未来需要大规模的随机对照试验来进一步验证。此外，不同试验的入组标准存在差异，会影响对疗效结果的解读，因此跨试验数据的比较也需要谨慎且客观的看待。
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Elisrasib为何能交出这样一份成绩单？
Elisrasib之所以能在一线、联合免疫、二线及后线治疗中均交出不错的数据，从根源上来看应该在于它能对靶点的抑制做到更快、更牢。
打个比方：KRAS蛋白像一扇门，正常时可以在“开”（ON，活化状态）和“关”（OFF，失活状态）之间循环。而KRAS突变会破坏这个循环，将门维持在“开”的状态，这将导致持续激活下游信号通路，促进癌细胞生长。
不过，KRAS G12C突变比较特殊：它仍然可以在“开”（ON）和“关”（OFF）状态之间循环，只是经常打开。因此对付它有两种策略：抑制ON状态，或抑制OFF状态。但目前开发ON抑制剂在技术上挑战更大，Elisrasib和一代KRAS靶向药都是作用于KRAS OFF状态。
KRAS蛋白上有个Switch II口袋，类似于门上的“临时锁孔”。靶向药和它结合后，可以将KRAS稳定在其OFF状态。但这个口袋并非一直打开，而是一会儿开一会儿关，开关的间隔时间大约在10分钟左右，一旦关上，靶向药就很难结合了。
所以，要实现KRAS OFF状态，靶向药应该与这个口袋以更快的速度结合（要超过口袋开关的速度），且要效力强，切断癌细胞的信号（让GDP不再循环成GTP）。
当前，第一代药物的结合速度偏慢（约30～40分钟），往往可能药物只结合了部分蛋白，口袋就已经关闭了；而且药物浓度不够，难以覆盖到所有靶点。而Elisrasib与靶点结合的速度很快（约5.8分钟），比口袋打开的时间还短，确保在口袋关闭前完成结合；同时临床可达到的浓度足以实现对靶点的全面抑制。
快于GDP-GTP转换速度的靶点结合速度[3]
而这也一定程度上解释了为什么Elisrasib在早期研究中显示的疗效更好，并且对第一代耐药患者依然可能有效的原因。
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回望KRAS靶向药的研发历程，从曾经的“不可成药”到如今的“百花齐放”，每一步突破都凝聚着医学对靶点更深刻的探索。
如Elisrasib等新一代靶向药的问世，凭借其疗效和安全性也将推动治疗格局进一步涌动。与此同时，针对G12D、G12V等其他突变的创新药也正在加速推进，ON抑制剂、OFF/ON双重抑制剂等多元路径的探索方兴未艾。此外，联合免疫治疗、联合下游通路靶向药、双抗及ADC等多种组合策略也将进一步拓展疗效边界。
尽管不同技术路线各有挑战，但殊途同归——最终目标都是为患者带来更高效、更安全、更持久的选择。相信在不久的将来，越来越多的KRAS突变肺癌患者都将迎来属于自己的“破局时刻”！
图源：包图网
参考文献
[1]Shun Lu, et al. Elisrasib (D3S-001), a next-generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as first-line therapy for KRAS G12C mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). 2026 ASCO, abstract# 8511.
[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/21436/presentation/11981
[3]Cancer Discov. 2024 Sep 4;14(9):1675-1698
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