乾隆四十六年正月，甘肃伊斯兰教新教首领苏四十三与韩二个率领千余名信众，袭击了老教聚居的村庄，双方展开大规模械斗。老教掌教韩三十八当场身亡，其子赴兰州总督衙门告状，坚称新教聚众谋反、杀害良民。勒尔谨接报后，认定这只是寻常教派仇杀，便指派兰州知府杨士玑牵头查办，又令河州副将新柱领兵先行赶赴循化弹压，打算用武力威慑快速了结此事。
三月十八日，新柱率部抵达循化白庄，新教教众提前探得了消息，便想出了试探官府态度的办法。 他们装扮成老教信徒，跪在道路两旁迎接官军，口中连声致谢，称颂官府为老教做主。新柱不知有诈，又急于立威，当众便放出狠话：“本官奉总督之命前来查办，定要为老教做主，将新教匪类尽数洗灭。”
当天夜里，苏四十三便召集了一千多名新教教众，趁夜突袭白庄衙署。随行兵丁毫无防备，很快被击溃，新柱与随行都司刘汉时当场被杀。
首战告捷后，苏四十三没有丝毫停顿。他带着人马连夜赶往下一站起台堡，那里正是兰州知府杨士玑的驻地。次日拂晓，起义军攻破堡寨，将杨士玑、守备徐前彦登、土司韩成玉等一众官吏全部处死。
一日之内，朝廷两名大员命丧循化，事情的性质已经完全变了。苏四十三清楚，杀官等同于谋反，再无回头路可走，索性竖起大旗，正式举事。
三月二十一日，苏四十三率领两千余人向河州城进发。队伍沿途不断有新教教众加入，甚至还有不少汉民、藏民也投身其中，声势越来越大。
河州守军兵力单薄，根本抵挡不住起义军的攻势，没过多久城池便告破，署理知州周植自缢身亡，都司李琦、千总朱为奇等官员悉数被杀。
起义军进城后，打开监狱释放了所有在押犯人，又补充了粮草兵器，士气大振。值得一提的是，此战中新教二号首领韩二个不幸中炮身亡，这也给起义军的指挥层带来了不小的损失。
河州失守，勒尔谨判断起义军会沿洮河东进，攻打狄道、巩昌，于是急调各镇兵马赶赴狄道布防，自己也亲自坐镇狄道指挥。可他完全误判了苏四十三的进军方向——不是狄道，而是防守空虚的甘肃省城兰州。
原来就在事变发生后，甘肃布政使王廷赞便盯上了新教的精神核心马明心。此时马明心正在安定县关川隐居传教，王廷赞当即密令安定知县黄道熛，以商议事务为名，将马明心及其子婿一并诱捕，连夜押解到兰州监禁。
苏四十三攻下河州后，得知教主被关押在兰州的消息，当即改变行军路线，决意攻打兰州营救马明心。他探听到兰州主力都被调往狄道，省城守备空虚，便率领三千人马取道东乡，沿小路直奔兰州。
三月二十四日，起义军抵达洮河岸边，渡河的船只早已被官府下令销毁。好在沿岸洪济桥、唐家川一带的新教教众早有准备，他们扎起数十只羊皮筏子，在湍急的河面上往返摆渡，只用了一天时间，三千人马便全部安全渡过洮河。随后起义军昼夜兼程，一天一夜急行军三百多里，于三月二十五日突然出现在兰州西关外。
兰州城内守军不足千人，面对突如其来的起义军顿时乱作一团。外城很快被攻破，起义军顺势夺取了黄河浮桥，控制了金城关，切断了兰州通往河西、西宁的援军通道。
王廷赞一面组织兵丁、民壮死守内城，一面连发八百里加急向朝廷求援，同时飞檄狄道的勒尔谨回师救援。第二天，从各地赶来的清军援兵陆续抵达兰州城下，总兵力很快达到一万余人。
三月二十七日，苏四十三率军从西关发起总攻，起义军掘洞攻城、架梯登城，战斗打得异常激烈，多次攻至城墙根下。攻城过程中，起义军不断向城上喊话，要求释放马明心，否则绝不退兵。王廷赞见内城防守压力极大，便想出了缓兵之计。他命人将马明心押上城头，勒令其向城下教众喊话劝降。
马明心站在城头，看着浴血奋战的教众，始终不肯说一句退让的话，反而用撒拉语低声嘱咐了几句，随即摘下头上的头巾掷向城下。城下教众见到教主，纷纷滚鞍下马，跪地诵经，哭声一片。
王廷赞在一旁看得心惊，他知道马明心的号召力太强，留着他只会让起义军斗志更盛，甚至可能引发城内新教教众内应。为绝后患，他当即下令将马明心在城头上处死。
教主遇害的消息很快传遍起义军阵营，所有人悲愤交加，攻城的攻势反而愈发猛烈。可双方兵力差距毕竟悬殊，起义军连日苦战伤亡惨重，能作战的士兵仅剩两千余人，再强攻内城已是不可能。苏四十三审时度势，下令全军撤往兰州城西南的龙尾山、华林山一带，凭借山地地形据险防守。
华林山紧邻兰州城，山势高耸，站在山顶可俯瞰全城，进可攻退可守。清军虽人数众多，但仰攻山地处处受制，几次进攻都被起义军打退，双方陷入僵持。
消息传到京城，乾隆震怒不已。他先是斥责勒尔谨调度失宜、养痈遗患，随即又派户部尚书和珅为钦差，率京师精锐火速赶赴甘肃督师，同时下令陕西、四川、新疆各路兵马待命出征，户部先拨一百八十万两白银充作军饷。
四月上旬，和珅抵达兰州前线。他急于立功，不等后续部队到齐，便下令固原总兵图钦保率军强攻华林山。起义军凭借有利地形，用滚木礌石、火枪弓箭居高临下反击，清军死伤惨重，总兵图钦保也当场战死，一战下来折损九百余人。
败报传回京城，乾隆大为光火，当即下旨将和珅召回京城申斥，陕甘总督勒尔谨革职拿问，改派大学士阿桂为钦差大臣，统一指挥甘肃军务，又赦免前云贵总督李侍尧，命其赴兰州督办粮饷。
四月二十一日，阿桂抵达兰州。他吸取了和珅冒进的教训，没有急于发动进攻，而是先整顿军纪、调整部署。他下令清军沿西关外从黄河岸到山梁一线修建栅卡、挖掘壕沟，一步步压缩起义军的活动范围，彻底切断其下山袭扰的通道。起义军见清军步步紧逼，为集中兵力防守，主动放弃了龙尾山阵地，全部退入华林山，依托山上的寨垒、崖壁死守。
华林山地势陡峭，只有几条狭窄的小路可以上山，易守难攻。阿桂组织了几次试探性进攻，都伤亡不小。他很快改变战术，决定用围困代替强攻。
闰五月，清军完成了对华林山的全面封锁。山上很快陷入了缺水缺粮的绝境，起义军曾试图在山上凿井找水，可挖了数丈深仍不见水，又多次组织敢死队下山抢水，都被守在水源旁的清军打了回来。
六月十五日，天降大雨，山上的火药、火绳全被雨水打湿，清军的火炮、鸟枪都无法使用。起义军抓住这唯一的机会，全员冲下山与清军展开肉搏。清军没了火器优势，根本挡不住拼死作战的起义军，阵脚大乱，一路败退。
午后雨停天晴，清军重新架起火器射击，密集的弹雨压得起义军抬不起头。混战之中，苏四十三手持大刀冲在最前面指挥反击，中弹身亡。
剩余的起义军退入华林寺，依托寺庙的殿墙、山门继续抵抗。清军几次攻到寺前，都被寺内射出的枪弹、扔出的石块打退。七月五日，阿桂下令纵火焚寺，大火很快吞没了华林寺的大殿。起义军退无可退，便躲在殿后的残墙和两侧院墙后死战不退。
七月六日下午，清军从寺后攀上高墙，居高临下向院内射击，起义军被迫向西边石坎撤退，却早已落入清军的重重包围。剩下的将士战至最后一刻，无一人投降，全部战死。
至此，这场持续四个多月、从循化山沟一路打到甘肃省城的事变，最终以清军的胜利宣告结束。
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