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Introduction
高血压是心血管疾病的主要风险因素，预计到2025年，成人高血压患者人数将达到16亿，合成ACE抑制类药物可能会诱发多种不良反应，如低血压、低钾血症、高血糖、肾功能损害和血管神经性水肿等。食物源ACE抑制肽因其副作用小、活性高、生物利用度高而备受公众关注。近年来，市场上出现了多种富含ACE抑制肽的降压功能食品，且越来越多的研究表明，探索和鉴定新型有效的降压肽是治疗高血压的有效策略。
大蒜（Allium sativum L.）作为一种重要的药食两用植物，因其独特的风味和功能特性（如抗氧化、抗炎、抗糖尿病和肠道菌群调节作用）享誉全球。大蒜加工过程中产生的大量副产物，随意丢弃或掩埋既会浪费资源，又会造成严重的生态污染。因此，采用可持续的绿色方法利用大蒜生物质资源，实现大蒜废弃物的价值化迫在眉睫。大蒜渣中含有丰富的生物活性物质，然而大蒜或其副产品（如大蒜渣）中的蛋白质迄今尚未得到充分表征和应用。考虑到大蒜蛋白含有丰富的疏水氨基酸（与ACE抑制活性呈正相关），且其水解物能够抑制ACE活性，作者推测大蒜蛋白是抗高血压肽的重要前体。然而，大蒜蛋白衍生的ACE抑制肽的制备、性质、体内降压活性和潜在机制尚未得到详细研究和报道。
Results and Discussion
大蒜ACE抑制肽的分离、纯化和鉴定
通过超滤从大蒜蛋白碱性蛋白酶水解物中获得了3 个馏分，Mw < 3 kDa的馏分具有最强的ACE抑制活性（85.34%）（P < 0.05）。使用Sephadex G-15凝胶色谱柱对Mw < 3 kDa的馏分进一步分离，除GPH-1外，其他四个馏分均能有效抑制ACE的活性，抑制率分别为57.10%、58.38%、94.85%和6.20%。因此，进一步利用RP-HPLC对高活性的GPH-4进行分离，在11 个馏分中，G4-4表现出最高的ACE抑制率（93.89%）。最终通过LC-MS/MS鉴定出了新型高活性的ACE抑制肽VWAS（IC50：31.38 μmol/L）。
ACE抑制肽的性质
VWAS在不同温度（25、40、55、70、85和100 ℃）和pH（2~10）条件下均能保持高ACE抑制活性，具有良好的稳定性。VWAS经人工胃液和肠液消化后，ACE抑制活性分别从100%降至98.82%和98.59%（P > 0.05），这表明VWAS对胃肠道酶的敏感性较低，可被胃肠道吸收，并以相对完整的形式作用于靶器官。
Lineweaver-Burk曲线表明，VWAS作为一种竞争性抑制剂，可以竞争性地与ACE受体的活性中心和关键催化位点结合，从而降低其活性和酶促反应的速率。分子对接表明了VWAS主要通过氢键、静电和疏水作用与ACE受体形成稳定的复合物。
ACE抑制肽的降压活性
作者用SHR和WKY大鼠评估了VWAS体内的降压效果和安全性。在为期七周的试验中，正常大鼠的生命活动和生长特征未受到不良影响，而VWAS能够显著降低SHRs的收缩压和舒张压。
SHR血清中肾脏损伤因子（BUN、UA和CR）的水平分别比WKY大鼠高53.70%、91.30%和19.24%（P < 0.05），而使用卡托普利和VWAS干预后，肾功能损伤得到了有效缓解。与SHR阴性组相比，VWAS对BUN、UA和CR的抑制率分别为5.60%~25.22%、43.06%~51.25%和19.03%~28.62%，且具有剂量依赖性。高剂量的VWAS使SHR的肾小球的大小和形态趋于正常，显示出明显的治疗效果。低、中、高剂量的VWAS能抑制心肌酶谱的异常升高，血清中CK、CK-MB和LDH-L的水平分别大幅降低了7.92%~12.09%、11.78%~18.74%和5.23%~20.22%（P < 0.05 或P > 0.05）。高剂量VWAS治疗后，SHR的心肌细胞排列整齐紧密，大小均匀，仅有轻微水肿。同时，VWAS还能够降低SHR血清中ET-1，提高eNOS的水平，且能够使SHR的血管结构清晰，弹性纤维弯曲规则。
ACE-Ang Ⅱ-AT1和ACE2-Ang (1-7)-Mas是RAS中的2 个关键轴。卡托普利和VWAS的治疗能够显著抑制SHR肾脏中肾素的表达。同时，VWAS治疗后，ACE-Ang II-AT1轴中ACE和AT1的相对表达水平显著降低了37.94%~63.06%和17.79%~50.79%（P < 0.01），ACE2-Ang (1-7)-Mas轴中Mas和ACE2的表达显著上调（分别增加了32.58%~86.11%和5.72%~153.18%），这说明了VWAS能够通过抑制ACE-Ang II-AT1轴，激活ACE2-Ang (1-7)-Mas轴来平衡高血压引起的RAS紊乱。
通过检测SHR血清中抗氧化指标（SOD、GSH-Px和MDA）以评估VWAS在SHR中的降压活性与其抗氧化作用之间的潜在关系。与SHR阴性组相比，高剂量VWAS使SHR血清中SOD和GSH-Px水平分别增加11.19%和19.99%，使MDA降低了11.15%（P < 0.05）。因此，VWAS可能通过提高抗氧化酶（SOD和GSH-Px）水平和抑制脂质过氧化来降低血压。
与WKY大鼠相比，SHR出现了严重的炎症紊乱，促炎因子的产生显著增加，而抗炎因子的分泌受到极大抑制。高剂量VWAS对IL-1β和TNF-α的产生具有与卡托普利相似的下调作用，而对IL-10的表达具有上调作用（P > 0.05），表现出良好的抗炎效果。
Conclusion
通过碱性蛋白酶水解和分离纯化（超滤、尺寸排阻色谱和RP-HPLP），从大蒜蛋白中制备出了一种新型高活性的ACE抑制肽。VWAS具有较高的ACE抑制活性（IC50：31.38 μmol/L），并且对高温、极端pH值和模拟胃肠消化液高度稳定。作为一种竞争性抑制剂，VWAS通过氢键、静电和疏水作用与ACE的活性位点相互作用。自发性高血压大鼠试验表明，VWAS单次或长期给药后可有效降低SHR的血压。其潜在机制主要涉及减轻肾脏、心脏和主动脉的形态和功能损伤，并与RAS、抗氧化和抗炎系统密切相关。这些结果证实了大蒜渣是生产具有良好稳定性和体内外抗高血压活性的ACE抑制肽的理想来源，获得的新型ACE抑制肽可用作食品工业中的功能性食品配料，同时，这项研究有望激发人们利用果蔬加工副产品，实现废物价值化及可持续发展。
作者简介
第一作者
项璐，山东农业大学2022级博士研究生，研究方向为农产品加工与贮藏。以第一作者在Food Chemistry等期刊发表SCI论文4 篇。
通信作者
乔旭光，教授，博士生导师，山东农业大学食品科学与工程学院，兼任山东省食品科学技术学会名誉理事长，入选山东省泰山产业领军人才，山东省食品营养与人类健康高校重点实验室主任、山东省农产品精深加工技术与质量控制协同创新中心主任。长期从事调味蔬菜精深加工技术研究与应用，主持国家自然科学基金4 项、“十三五”国家重点研发计划子课题1 项、农业部公益性行业科研专项子课题2 项、国家“863”计划子课题1 项，山东省重大科技创新工程、山东省农业重大应用专项、江苏省重大科技成果转化项目等科研项目15 项。发表论文200余篇，其中SCI/EI收录100余篇，获山东省科技进步二等奖1 项、三等奖2 项，授权发明专利19 件，主持制定国家标准4 项。
Fabrication, characterization, antihypertensive effect and potential mechanisms of a novel angiotensin Ⅰ-converting enzyme inhibitory peptide derived from garlic by-products
Xiang Lua, Zhenjia Zhenga, Yongqiu Qia, Haihua Chenb, Zhichang Qiuc,*, Xuguang Qiaoa,*
a Key Laboratory of Food Nutrition and Health in Universities of Shandong, College of Food Science and Engineering, Shandong Agricultural University, Tai’an 271018, China
b College of Food Science and Engineering, Qingdao Agricultural University, Qingdao 266109, China
c Department of Food Science, University of Massachusetts, Amherst 01003, USA
*Corresponding authors.
Abstract
The valorization of vegetable by-products is a promising strategy to combat climate change and achieve global carbon neutrality goals. This study aimed to exploit the high-value utilization of garlic by-products and to investigate the antihypertensive effects and potential mechanisms of the resulting angiotensin Ⅰ-converting enzyme (ACE) inhibitory peptides. After protein extraction, enzymatic hydrolysis, and activity-directed fractionation, a potent and highly stable ACE inhibitory peptide (IC50: 31.38 μmol/L) was obtained, which was identified as VWAS and acted as a competitive inhibitor. VWAS stably bound to key residues in the ACE active center mainly through hydrogen bonding interactions and effectively lowered blood pressure in spontaneously hypertensive rats via alleviating renal and cardiac injuries, improving endothelial dysfunction, and regulating the renal renin-angiotensin system, antioxidant system, and anti-inflammatory system. These findings suggested that garlic protein-derived peptide (VWAS) was a desirable candidate for antihypertensive functional foods and provided guidance for the high-value utilization of garlic by-products.
Reference:
LU X, ZHENG J Z, QI Y Q, et al. Fabrication, characterization, antihypertensive effect and potential mechanisms of a novel angiotensin Ⅰ-converting enzyme inhibitory peptide derived from garlic by-products[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(7): 9250171. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250171.
文章编译由作者提供
编辑：王佳红；责任编辑：孙勇
封面图片：图虫创意
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