Cell Host & Microbe | 肠道菌群来源脂肪酸乙醇酰胺缓解伴有胰岛素抵抗的腹泻型肠易激综合征|代谢物|肠道菌群|胃肠|胰岛素抵抗|脂肪酸|血清素

腹泻型肠易激综合征（IBS-D）是最常见的功能性胃肠疾病之一，以反复腹痛、腹泻和内脏高敏感为主要特征。然而，越来越多研究发现，IBS-D并非局限于肠道疾病本身，其患者往往伴随着肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常风险增加。然而，目前用于改善代谢异常的药物容易加重胃肠道症状，而用于治疗IBS-D的药物又有增加代谢负担的隐患，临床上长期缺乏能够同时兼顾两类疾病的治疗策略。

近日，在翟李翔教授、卞兆祥教授及王凯亮教授的共同指导下，香港浸会大学博士研究生许淑君，包耕菀，博后吕俊芳为共同第一作者在Cell Host & Microbe发表题为Gut bacteria that produce fatty acidethanolamidesalleviate diarrhea-predominant IBS with insulin resistance的研究论文。研究发现，肠道菌群产生的脂肪酸乙醇酰胺（fatty acid ethanolamides,FAE）在有胰岛素抵抗倾向的IBS-D患者中显著下降，并通过激活PPARα-SERT信号轴抑制外周血清素（Serotonin）异常升高，进而缓解腹泻和内脏高敏感症状。同时，产生FAE的天然菌株和工程菌均能够显著改善IBS样症状，为IBS-D合并胰岛素抵抗提供了全新的微生态治疗策略。

从临床队列中发现关键代谢物

研究团队首先对267例IBS-D患者及83例健康人群进行了靶向代谢组学分析。结果显示，与健康对照相比，IBS-D患者血清中的三种脂肪酸乙醇酰胺-油酰乙醇胺（OEA）、棕榈酰乙醇胺（PEA）和亚油酰乙醇胺（LEA）均显著下降。更有趣的是，在伴有胰岛素抵抗风险的IBS-D患者中，这种下降更加明显。关联性分析提示，FAE水平与腹痛评分、腹泻严重程度呈显著负相关。与此同时，在独立的糖尿病和胰岛素抵抗人群队列中，研究人员同样观察到了FAE水平下降现象，并且与血糖和血脂指标密切相关。这一结果提示，FAE可能是连接IBS-D与代谢异常的重要分子纽带。

FAE能够显著缓解IBS样症状

发现这一临床现象后，研究团队进一步在两种经典IBS-D小鼠模型中验证FAE的功能。研究发现，补充代表性FAE分子OEA后，小鼠腹泻症状明显改善，同时内脏高敏感显著缓解。值得关注的是，这种改善效果不仅出现在化学诱导模型中，在应激诱导的IBS模型中同样得到验证，提示FAE具有广泛的治疗潜力。更进一步，在高脂饮食诱导的IBS-D合并代谢异常模型中，OEA不仅改善胃肠症状，同时显著提高葡萄糖耐受能力和胰岛素敏感性，并改善血脂代谢能力。多模型实验证实FAE兼具改善胃肠功能与代谢稳态的双重作用。

揭示PPARα-SERT调控新机制

那么，FAE究竟如何发挥作用？单细胞转录组分析结果显示，OEA处理后最显著改变的信号通路之一是PPAR信号通路以及色氨酸代谢通路。进一步研究发现，FAE能够显著降低肠道和外周循环中的血清素水平，而血清素是调控胃肠运动和内脏感觉的重要神经递质。此前该团队的研究已证明，IBS-D患者普遍存在外周血清素水平升高现象，如何降低异常升高的血清素一直是该领域关注的重要问题。

值得注意的是，本研究发现FAE并非抑制血清素合成，而是通过促进其再摄取发挥作用。机制研究表明，FAE作为PPARα的天然激动剂，可显著提高血清素转运蛋白SERT的表达水平，增强外周血清素再摄取能力，降低肠道局部血清素生物利用度，最终缓解腹泻和内脏高敏感。PPARα拮抗剂或临床常用SSRI药物可阻断FAE的保护作用。

天然菌株与工程菌均可实现体内治疗

既然FAE是肠道菌群代谢物，那么是否能够直接利用菌群治疗疾病？为回答这一问题，研究团队开展了粪菌移植实验和天然FAE产生菌-Eubacterium rectale定植实验，结果显示菌群调节能够升高小鼠体内FAE水平，降低外周血清素浓度，进而改善IBS胃肠道症状。研究人员进一步将FAE合成关键基因簇导入大肠杆菌（Escherichia coli，E. coli）并成功在体内体外分泌产生FAE，同时有效改善IBS-D模型小鼠的腹泻和内脏高敏感症状。FAE与肠道菌群关系的构建表明，利用FAE产生菌进行精准微生态干预有望成为未来治疗IBS-D的新方向。

综上，该研究首次揭示了肠道菌群产生脂肪酸乙醇酰胺在IBS-D合并胰岛素抵抗中的关键保护作用。研究不仅发现FAE是连接胃肠症状与代谢异常的重要微生物代谢物，还系统阐明了其通过PPARα-SERT轴调控外周血清素稳态的分子机制，并进一步证明天然菌株和工程菌均可作为体内FAE递送平台发挥治疗作用。这一发现深化了人们对“肠道菌群-代谢物-宿主信号通路”互作网络的理解，也为IBS-D及相关代谢疾病提供了兼顾症状改善与代谢获益的全新治疗策略。