近日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所顾志敏与张连军团队在Oncogene上发表了题为Targeting mitochondrial TRIP13-AIF interaction suppresses myeloid leukemia progression and overcomes drug resistance的研究文章。该研究揭示了白血病细胞劫持生殖系基因程序实现增殖、耐药的全新分子机制，为AML的靶向治疗提供了极具前景的新策略。
急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干细胞和祖细胞、进展迅速的血液系统恶性肿瘤。近年来，以BCL2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）为基础的靶向治疗在AML治疗中取得了突破性进展，但有限的临床响应和获得性耐药依然是阻碍患者长期生存的重大挑战。找出AML进展与耐药背后的“幕后推手”，成为了亟待解决的问题。
在正常情况下，癌-睾丸（CT）基因通常仅在睾丸的生殖细胞中表达，在正常组织中处于沉默状态。然而，这类基因在多种癌症中会出现异常激活，因此成为了极具潜力的癌症诊断和治疗靶点。研究团队针对CT基因及表现出类CT表达谱的癌症相关基因开展了系统的CRISPR筛选。筛选结果锁定了一个关键分子：TRIP13。TRIP13编码一种属于AAA+ ATP酶家族的蛋白质。在正常的生理过程中，它主要参与减数分裂染色体的结构形成和重组、细胞周期调节、纺锤体组装、DNA修复以及蛋白质的降解。研究团队通过基因工程小鼠模型证实，TRIP13对于AML的疾病进展至关重要，但对于小鼠正常的造血功能可有可无（dispensable）。这一特性意味着，靶向TRIP13有望在精准杀伤癌细胞的同时，最大限度地减少对正常细胞的毒副作用。
机制层面，TRIP13定位于线粒体并结合凋亡诱导因子AIF，一方面锁住AIF，阻止其入核启动凋亡；另一方面重塑细胞代谢，提升脂肪酸氧化与氧化磷酸化水平，为白血病细胞供能、介导耐药。
当细胞高表达TRIP13时，TRIP13与AIF紧密结合，阻止AIF进入细胞核。这种相互作用会导致能量代谢发生重塑，具体表现为脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）的增加以及糖酵解的减少，白血病细胞得以存活，并对药物产生耐药性。当细胞低表达TRIP13时，TRIP13与AIF之间的互作减弱，促使AIF被释放并进入细胞核，细胞的能量代谢也会相应改变，表现为氧化磷酸化（OXPHOS）受到抑制，糖酵解增加，启动细胞凋亡程序，导致白血病细胞死亡。
明确了机制后，研究团队在体内外模型中验证了靶向TRIP13的治疗潜力。通过基因敲低或使用抑制剂（DCZ0415）破坏TRIP13与AIF的相互作用，可以有效抑制氧化磷酸化（OXPHOS）并降低白血病细胞的存活率。同时，抑制TRIP13能够成功克服白血病细胞对维奈克拉（Venetoclax）的耐药性。DCZ0415与维奈克拉联合使用，在体内外均展现出了协同抗白血病作用。
这项研究完整揭示了AML细胞劫持生殖系CT基因程序、驱动恶性进展与治疗抵抗的分子通路。线粒体TRIP13-AIF相互作用这一全新机制，完善了白血病代谢重编程与耐药调控理论，更为临床克服AML的获得性耐药提供了全新的干预靶点和联合治疗策略。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03852-3
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