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OA诊断关口，该前移了！
骨关节炎（OA）是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，不但可以导致关节疼痛、畸形与功能障碍，还可显著升高心血管事件、下肢深静脉血栓栓塞、髋部骨折及全因死亡率的风险[1]。
影像学检查在OA的诊断、鉴别和疗效评估、预后预测方面发挥着重要的作用，但影像学检查的局限性也很明显——无法在症状发生前预测OA的发生。因此，学界一直在寻找能够早期预测OA的生物标志物，以期能够早期预测OA发生，从而开展精准的干预措施，让OA变得可防可控。
SCIENCE重磅发表，6种生物标记物可提前预测OA！
由杜克大学研究团队进行的OA生物标志物研究发表在国际一流期刊Science Advances上，这项研究的设计基于对200名女性的队列研究，所有受试者在研究开始时没有膝部放射学骨关节炎（RKOA）的证据。研究目的是识别能够预测未来8年内发生RKOA的血清生物标志物。
图1：研究标题及研究设计
通过弹性回归技术，研究者共确定了6种血清蛋白肽段，基于这些生物标志物的模型预测RKOA的AUC均≥0.76，且相比既往的疾病风险因素，如身体质量指数（BMI）而言，其预测能力更为优秀。这6种血清蛋白分别是：
lCOMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein) - 软骨寡聚基质蛋白。
lCRAC1 (Chondrocyte Expressed Protein-68) - 软骨细胞表达蛋白。
lZPI (Protein Z-Dependent Protease Inhibitor) - 蛋白Z依赖的蛋白酶拮抗蛋白。
lHABP2 (Hyaluronan Binding Protein 2) - 透明质酸结合蛋白2。
lHRG (Histidine-Rich Glycoprotein) - 组氨酸富集糖蛋白。
lPLF4 (Platelet Factor 4) - 血小板因子4。
图2：含有基本生物标志物的多变量模型的森林图和 OR 估计值
（A）Y2 生物标志物和膝关节RKOA发病率；
（B）y6 生物标志物和膝关节RKOA发病率；
（C）y2/6-TIC（时间积分浓度）生物标志物和膝关节RKOA发病率
其中，特定肽段如COMP(652–665）和CRAC1(101–108）在所有模型中表现稳定。在以年度划分组别的分析过程中，研究者发现，第2年和第6年的血清蛋白升高均能够预测第10年的RKOA发生，换言之，这些生物标志物在疾病真正发生的8年前就能预测RKOA。
冰山理论：OA提前诊断为何困难？
在其他风湿科疾病中，早期诊断生物标志物如类风湿因子（RF）、抗环状瓜氨酸肽抗体（ACPA）和C反应蛋白（CRP）等，可以帮助医生在症状出现之前识别疾病风险、进行早期干预[2]。
而OA的进展同样符合“冰山理论”[4]——在疾病的早期阶段，OA可能不会引起任何症状，或者症状非常轻微，难以被患者察觉；OA的病理过程可能在很长一段时间内缓慢进展，而患者可能对此毫无意识；当疾病发展到一定阶段，通过放射学检查（如X光）可以观察到关节结构的变化，如关节间隙变窄、骨刺形成等，这时OA才被临床诊断。
图3：OA的冰山理论
相比已经走入“快车道”的其他风湿科疾病来说，为何OA的早期诊断进展如此缓慢，直到今天才确定相对可靠血液标志物呢？
对于疾病的不重视可能是原因之一。OA的早期症状可能非常轻微或模糊，如轻度疼痛或不适，难以引起患者、医生和科研人员的广泛关注，一部分OA患者容易被忽视或误认为是正常的老化过程[1]。另一方面，OA的诊断长期依赖于临床表现和放射学证据，但他们可能不足以捕捉疾病的早期变化[1]。
诊断前移，让OA干预更加高效！
近年来，随着疾病知晓率的提高，临床指南对于OA的诊断和治疗也提出了新的要求，我国指南就明确提出[1]：
根据危险因素早期识别OA高危人群，针对可改变的危险因素进行早期干预有助于延缓OA发病和疾病进展。
临床医生应依据患者年龄、性别、BMI、病变部位及程度等采用阶梯化与个体化治疗方案，以达到减轻疼痛、改善或恢复关节功能、提高患者生活质量、延缓疾病进展和矫正畸形的目的。
早期诊断骨关节炎的重要性不容忽视，它为患者提供了一个宝贵的机会窗口，可以在疾病尚未造成显著损害之前进行干预。依照其他慢性疾病的管理经验，如果患者能够在病理过程的初期阶段就开始接受适当的治疗和干预措施，不仅有助于延缓疾病的自然进展，还能够显著改善患者的长期预后，减少并发症风险、改善预后。
此外，早期诊断还能够揭示患者的个体化风险因素，帮助医生为患者量身定制更加个性化的干预方案——包括针对患者具体情况的生活方式调整、运动处方、药物治疗计划以及必要时的手术治疗。早期诊断还可以使患者更早地获得关于疾病管理的教育，帮助他们理解如何通过日常活动和自我护理来维护关节健康。
既往，OA的传统诊断面临诸多挑战，主要是因为早期症状不明显，缺乏特异性生物标志物，以及放射学检查在疾病早期难以发现病变。这些因素导致OA的诊断通常较晚，可能错失了最佳的早期干预时间窗。此外，OA在不同患者之间的症状和疾病进程存在显著异质性，这也增加了早期诊断的难度。
而现在，随着学界对OA早期诊断生物标志物的研究逐渐取得进展，相信在不远的将来，OA的诊断关口也将进一步前移。
参考文献：
[1]中华医学会骨科学分会关节外科学组, 中国医师协会骨科医师分会骨关节炎学组, 国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）, 等. 中国骨关节炎诊疗指南（2021年版） [J] . 中华骨科杂志, 2021, 41(18) : 1291-1314. DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20210624-00424
[2]Virginia Kraus, An Osteoarthritis Pathophysiological Continuum Revealed by Molecular Biomarkers, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adj6814
[3]程路, 黎艳红, 刘毅. 临床前类风湿关节炎及其生物标志物研究进展 [J] . 中华风湿病学杂志, 2021, 25(6) : 415-418. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20200810-00304
[4] M. Hochberg, V. Kraus, S. Lohmander, A. Guermazi, F. Roemer, A. Mobasheri, "Osteoarthritis" in Clinical Innovation in Rheumatology, Past, Present, and Future, J. Liebowitz, P. Seo, Eds. (CRC Press, Taylor and Francis, 2022), chap. 5, pp. 47-63.
责任编辑：子沐
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