肌萎缩侧索硬化症（ALS）又被称作“渐冻症”，它是一种进行性神经退行性疾病。患者的运动神经元会逐渐丧失，导致肌肉无力、萎缩，行动能力、语言和吞咽功能丢失，最终引发呼吸衰竭和死亡。ALS的病因复杂，其中SOD1基因突变是最早被发现的致病基因之一。
过去的一些研究发现，在ALS患者的脊髓中，并非所有运动神经元都同等脆弱。负责快速收缩、高耗能的α运动神经元优先受损，而支配慢肌纤维的α运动神经元以及支配肌梭的γ运动神经元则相对耐受。如果能够理解这种易损差异性的背后机制，或许能够让研究人员更有针对性地恢复受损神经元功能。
近日，斯坦福大学的研究团队在《细胞》杂志发表了一项重要研究。研究者对ALS小鼠进行了从疾病早期到终末期的全流程追踪和分析，并系统描绘了运动神经元在退化过程中的动态分子轨迹。他们发现，在细胞死亡发生之前，易感的α运动神经元会经历一个明确的变化过程，进入一种特殊的“疾病相关运动神经元”（DM）的细胞状态。
研究发现，DM状态并非在全部α运动神经元中同步出现。在疾病早期，只有少数神经元进入DM状态。但意外的是，即使进入疾病终末期，仍有相当比例的α运动神经元在转录组上接近正常水平。这表明从单个神经元角度来看，它们对疾病的响应具有高度异质性。这也解释了为何在患者的脊髓中，常常能发现受损和相对完好的运动神经元处于共存状态。
分析显示，DM神经元中发生了数千个基因的表达变化。它们一般会上调与内质网应激、蛋白质降解、自噬和凋亡相关的基因，同时下调了与突触传递、轴突生长和钾离子通道相关的基因。这些变化提示，DM神经元正处于应激累积并走向死亡的进程中。
除了神经元自身的变化，研究还发现周围“邻居细胞”的反应同样值得关注。脊髓中有一类被称为小胶质细胞的免疫细胞，它们相当于大脑和脊髓中的“哨兵”。研究发现，在疾病的极早期，小胶质细胞就已经聚集到了运动神经元附近，然后逐渐扩散到更广泛的区域。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
进一步分析显示，进入DM状态的神经元会大量释放两种信号分子CSF1和IL34。这两种分子能够激活小胶质细胞表面的受体，促使细胞增殖并进入活跃反应状态。这说明，运动神经元自身的异常信号可能主动引发了周围的炎症反应，而炎症又反过来促进了运动神经元的损伤，形成了一种恶性循环。
最后，研究者分析了一些ALS患者和健康对照者去世后捐献的脊髓组织。他们发现，人类的α神经元与小鼠的具备高度一致的基因活动特征。另外，与疾病相关的染色质调控区域，富集了许多ALS风险基因变异。研究认为，在运动神经元退化的核心分子调控通路上，人类可能存在着相似的机制。
研究者指出，这项研究为理解运动神经元如何从健康走向死亡提供了一个新的图谱。未来研究计划进一步探索能否通过调控DM状态中的关键转录因子或信号通路，增强运动神经元的韧性、延缓ALS的疾病进程。
参考资料：
[1] Olivia Gautier et al, An emergent disease-associated motor neuron state precedes cell death in ALS, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.047
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