近日，南通大学附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Radiation-Induced Tumor-Intrinsic LTβR N-Glycosylation Suppresses Pyroptosis Through TRIM28-Mediated PCBP2 SUMOylation to Promote Gastric Cancer Radioresistance”的研究论文，本研究中，研究人员发现肿瘤内源性淋巴毒素β受体（LTβR）——此前主要被认为是一种免疫细胞膜蛋白——是影响放疗反应不良的潜在决定因素。在胃癌细胞系、异种移植瘤及患者来源类器官（PDO）中的功能研究表明，LTβR的缺失可增强放射敏感性，而LTβR的过表达则促进放射抗性。研究人员进一步通过基于结构的虚拟筛选鉴定出EMD638683为一种可结合LTβR的化合物，并证明经cRGD修饰的脂质体可改善其对肿瘤的靶向递送，显著增强LTβR的下调、放射增敏效应以及在PDO和异种移植模型中的抑瘤作用。这些发现共同表明，LTβR是提高胃癌放疗疗效的一个有前景的治疗靶点。
胃癌放射抵抗的新兴视角：细胞焦亡与放射敏感性
01
胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第五大原因。在中国，约70.8%的患者确诊时已处于晚期，总体5年生存率仍低于30%。转移性病例约占所有病例的15%。晚期胃癌的全身治疗主要依赖免疫治疗、靶向治疗和化疗。放疗仍是多学科综合治疗的重要组成部分，因为它可为切缘阳性、切除不完全、初诊时不可切除、局部复发但无远处转移、寡转移或伴有出血、疼痛、梗阻等症状的患者提供局部控制和症状缓解。然而，其临床获益常受到放射抵抗的限制。关于胃癌放射抵抗的研究主要集中于DNA损伤修复异常、细胞周期检查点失调、凋亡逃逸、肿瘤缺氧以及上皮-间质转化等方面。较新的研究发现，细胞焦亡是辐射诱导的细胞损伤和适应性抵抗的重要组成部分，提示恢复细胞焦亡可能有助于提高放射敏感性。
CRGD-Lipo@EMD在体内增强胃癌的放射敏感性
02
研究人员通过静脉注射DiD-cRGD-Lipo@EMD至携带AGS肿瘤的小鼠体内，评估其在体内的肿瘤靶向能力。实时IVIS成像显示，荧光在12小时内逐渐在肿瘤区域积聚。离体成像结果也证实了DiD-cRGD-Lipo@EMD在肿瘤部位的富集。
随后研究人员评估了游离EMD和cRGD-Lipo@EMD的体内生物安全性。在整个实验期间，两种处理均未引起小鼠体重变化。主要器官的HE染色显示无明显病理异常，表明治疗未造成明显的全身毒性。然而，血清生化分析结果显示，游离EMD处理组的丙氨酸氨基转移酶（ALT，肝功能指标）和尿素（肾功能指标）出现轻度升高，而cRGD-Lipo@EMD处理组的这些指标仍处于正常范围内。这些结果表明，cRGD-Lipo@EMD表现出良好的系统性生物安全性，无明显器官毒性；而游离EMD仅引起轻微的生化改变，且未伴随相应的组织病理学损伤。
cRGD-Lipo@EMD 与 IR与 IR 联合使用表现出最强的协同效应，显著降低体外细胞存活率并增加凋亡，同时在体内抑制肿瘤体积和重量。切除肿瘤的免疫组化分析进一步表明，该联合治疗使 LTβR 和 Ki-67 的表达下降最为明显。综上所述，这些结果证实 cRGD-Lipo@EMD 是一种有效的胃癌靶向放射增敏剂。
cRGD-Lipo@EMD 可增强胃癌在体内的放射敏感性
结论
03
综上所述，本研究发现了一条此前未被认识的非经典LTβR信号通路，该通路通过协调的翻译调控和SUMO化依赖性调节抑制电离辐射诱导的细胞焦亡，从而驱动胃癌（GC）的适应性放疗抵抗。这些发现加深了研究人员对胃癌放疗抵抗分子机制及焦亡调控的理解，并确立了LTβR作为靶向肿瘤治疗策略的潜力，有望改善胃癌患者的放疗疗效。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76157
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