Cancer Cell综述 | 黄活聪/王凌华等联合构建癌相关成纤维细胞分子表型与空间原型新框架|免疫|基质|微环境|特异性|王凌华|细胞|表型|黄活聪

肿瘤的发生与演进依赖于一个高度复杂的互作系统。在这个系统中，恶性上皮细胞与免疫细胞、血管及基质成分紧密交织，共同构成了动态演变的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）。其中，癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts,CAFs）是构成肿瘤间质的核心细胞类型，在重塑细胞外基质（ECM）、调节免疫应答以及介导治疗耐药中发挥着关键的桥梁作用。

自“肿瘤是永不愈合的伤口”这一经典假说提出以来，成纤维细胞在肿瘤病理过程中的多能性逐渐被认识。近年来，单细胞转录组测序（scRNA-seq）与空间多组学技术的跨越式发展，层层揭开了CAF演变的高维景观。然而，由于不同研究平台、癌种及组织解剖部位的差异，导致学术界涌现出大量纷繁复杂的CAF亚型命名，命名体系缺乏统一标准，使得该领域的碎片化研究面临瓶颈。更重要的是，早期由于对CAF异质性的认知局限，盲目使用广谱标志物彻底清除间质细胞的临床尝试，往往在临床前或临床阶段导致肿瘤恶化的矛盾结果。

为了打破这一学术困局，2026年X月X日，德克萨斯大学西南医学中心黄活聪（Huocong Huang）团队、德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华（Linghua Wang）团队，联合剑桥大学Giulia Biffi、Genentech公司Akshay T. Krishnamurty、居里研究所Fatima Mechta-Grigoriou、魏茨曼科学研究所Ruth Scherz-Shouval、纪念斯隆-凯特琳癌症中心Mara H. Sherman、Amgen公司Shannon J. Turley等团队，在Cancer Cell上发表了题为Molecular Phenotypes and Spatial Archetypes: A New Framework for Cancer-Associated Fibroblasts的长文综述。该综述系统性地构建了一个“分子表型-多级架构-空间原型”的统一分类与功能框架。通过将复杂的高维表达谱归拢为跨癌种保守的功能状态，并将细胞极化特征锚定到特定的空间生态位中，该框架为从基础生物学研究跨越到精准间质靶向治疗奠定了坚实的基础。

一、 CAF异质性的双重驱动机制

文章首先指出，CAF在肿瘤微环境中所展现的转录与功能异质性，是由其谱系起源（Origin）与环境依赖性可塑性（Context-dependent plasticity）双重驱动的。

谱系起源的非冗余性： CAF主要起源于组织驻留的间充质前体细胞（如在乳腺、肺部等大多数器官稳态下高表达 DPT、PI16 的通用成纤维祖细胞）。此外，间皮细胞（Mesothelial cells）和血管周围的周细胞（Pericytes）也在特定解剖位置贡献了特殊的CAF亚群。尽管转化为CAF后其功能有所交织，但不同起源的CAF仍带有不可磨灭的谱系烙印，且具备非冗余的生物学功能。

微环境信号流的可塑性重塑：成纤维细胞具有极强的环境感应与代偿能力。微环境中的可溶性因子梯度、接触依赖性信号以及物理机械张力，无时无刻不在重塑CAF的动态特征。其中，TGF-β 与 IL-1/JAK-STAT3 信号通路的经典拮抗，直接决定了CAF向肌纤维变性（myCAF）或炎性（iCAF）状态的转化。邻近癌巢的纤维细胞倾向于分化为 myCAF，而远离癌巢、暴露于扩散性因子的纤维细胞则被引导为 iCAF。此外，肿瘤细胞自身的基因突变亦可通过重塑分泌组，远程操纵成纤维细胞的功能状态。

二、 CAF异质性分析的四级层次标记物架构

针对长期困扰学术界的表型聚类与命名混乱，文章归纳并提出了一个清晰的“四级层次分类框架（Hierarchical Four-Level Marker Framework）”，作为研究人员处理单细胞和空间组学间质数据的概念指南。

Level 1：识别间质组分（Establishing the Mesenchymal Compartment）

这是基质分析的基础步骤，旨在通过高表达核心纤维胶原基因（如 COL1A1, COL1A2, COL3A1）确立“具备基质生产能力的（ECM-competent）”细胞景观，粗略与上皮、内皮和造血谱系细胞分离。

Level 2：细分间质谱系（Delineating Stromal Lineages）

利用明确的谱系标记物，在间质底盘上清晰拆分出四类原始细胞来源：通用祖细胞（DPT⁺, PI16⁺）、间皮细胞（MSLN⁺, UPK3B⁺）、周细胞（RGS5⁺, MCAM⁺, CSPG4⁺）和血管平滑肌细胞（MYH11ᴴⁱ, DESᴴⁱ）。

Level 3：鉴定真实CAF身份与三大核心功能极化（Verifying CAF Identity & Functional Polarization）

在排除非肿瘤激活的静息态细胞后，通过 PDGFRA, PDPN 和高表达 DCN 验证其真实的CAF身份（Bona fide CAF），并统一收拢为跨癌种保守的三大经典极化状态：

炎性CAF（iCAF）：具备强劲的炎性分泌程序，高表达 IL6, CXCL1, CXCL2，介导炎症反应与髓系细胞招募。

肌纤维变性CAF（myCAF）：具备高度收缩性与基质重塑能力，高表达 ACTA2 (α-SMA) 和 POSTN。

抗原呈递CAF（apCAF）：表达MHC-II类及相关抗原呈递分子，高表达 HLA-DRA, CD74，能够直接调控T细胞免疫。

Level 4：解构特定情境驱动的特异性亚型（Context-Specific Subtypes）

这是最高分辨率的分类，用于解构由放化疗、代谢应激、或特定微环境干预诱导出的高阶精细亚型。例如：

iCAF 分支：包含介导炎症放大、基质信号传导或治疗耐药的 LIF⁺、HGF⁺ 以及 MME⁺ 等亚型；

myCAF 分支：包含介导免疫排斥与免疫检查点阻断耐药的 LRRC15⁺ 亚型、与细胞衰老相关的 CDKN2A⁺（senCAF）亚型，以及与化疗耐药密切相关的 ANTXR1⁺ 亚型；

apCAF 分支：包含在特定解剖区域或免疫邻近生态位中，展现独特区域性免疫调节功能的 CD24⁺ 和 CD52⁺ 亚型。

三、解析肿瘤微生态的“七大空间原型”

CAF的功能从来不能脱离其所处的“空间解剖学位置”。文章创新性地提出了“空间原型（Spatial Archetypes）”的概念，通过跨癌种的空间多组学分析揭示了在肿瘤微环境中反复出现的七大空间原型：

原型A：促结缔组织增生边缘 / 肿瘤-间质界面（Desmoplastic Rim / Tumor–Stroma Interface）

由 TGF-β 驱动的 myCAF（如 LRRC15⁺, COL11A1⁺）在癌巢外围高度聚集。它们构建致密的平行胶原和纤连蛋白纤维网，导致组织间质流体压升高，使浸润的 T 细胞被迫沿着癌巢边缘移动而无法穿透进入内部。这一物理与信号的双重屏障，正是“免疫排斥型（Immune-Excluded）”肿瘤表型的核心推手。

原型B：肿瘤远端炎性基质 / 富含髓系细胞区（Tumor-Distal Inflammatory Stroma / Myeloid-Rich Compartment）

分布于远离肿瘤核心的基质带，主要由 IL-1/JAK-STAT3 轴驱动。这里的 iCAF 大量释放 IL-6, LIF, CXCL1/2, CCL2 等，形成一个炎性旁分泌中心，定向招募并重塑免疫抑制性的巨噬细胞和中性粒细胞，是肿瘤产生治疗适应性和耐药的温床。

原型C：血管周围间质区 / CAF-间壁连续体（Perivascular Mesenchymal Compartment / CAF–Mural Continuum）

紧贴微血管壁排布，CAF 与周细胞、平滑肌细胞形成连续体。该原型不仅调控微血管的灌注、压缩与药代动力学，还作为血管壁屏障限制淋巴细胞在组织中的初始转运。

原型D：免疫邻近抗原呈递基质（Immune-Adjacent Antigen-Presenting Stroma）

特异性定位于富含淋巴细胞的间质区域或三级淋巴结构（TLS）。在 IFN-γ–CIITA 轴的刺激下，apCAF 展现出抗原呈递表型。然而，由于它们通常缺乏 CD80、CD86 等关键的协同刺激分子，这类基质往往扮演“免疫诱饵”的角色，与 CD4⁺ T 细胞结合后倾向于诱导其发生无反应性（Anergy）或转化为 Treg。

原型E：浸润前沿（Invasive Front）

定位于肿瘤向前扩张与正常组织交兵的最前线。在此区域，高极化的 myCAF 展现出极强的基质重塑力，它们将胞外基质对齐并拉伸为顺应的“迁移走廊”，协助恶性癌细胞进行浸润。

原型F：转移前及转移后生态位（Pre-Metastatic and Metastatic Niches）

该原型捕捉了基质在远端器官中系统性的时空演进。在原发灶系统信号的远程投递下，远端靶器官的驻留纤维细胞会被提前激活（完成转移前生态位准备）；而在转移灶立足后，基质细胞与免疫细胞通过旁分泌对话，进一步巩固局部免疫抑制。

原型G：器官特异性（Organ-Specific Context）

强调宿主器官固有基质架构对 CAF 涌现的原生约束，如肺、肝、胰腺等器官原生“原料库”在肿瘤重塑下保留的器官特异性的解剖与组织学特征。它提示我们，CAF的标志物和靶向策略必须考虑解剖学区域和器官特异性。

四、转化医学：从盲目清除到“空间原型引导的精准治疗”

在综述的后半部分，国际协作团队深刻反思了过去间质治疗（包括直接清除、表型重编程、阻断信号通路和靶向细胞外基质成分）的局限性。早期多项临床试验的失败或病情恶化提示：在不了解 CAF 空间异质性和代偿性机制的前提下，盲目对整体间质成分进行非选择性抑制，往往会破坏微环境中的保护性机制，从而适得其反。

基于此，文章指明了下一代间质调控的精准路径——空间原型引导的微环境精准干预：

靶向精细亚型：未来的转化重心应放在“微环境特定情境干预”上。例如，针对空间原型 A（促结缔组织增生边缘）显著富集的患者，可采用选择性 TGF-β 抑制剂或专门针对 LRRC15⁺ myCAF 的抗体偶联药物（ADC），精准剥离拦截免疫细胞的基质屏障，随后联合免疫检查点阻断（ICB）以促进 T 细胞的有效浸润。

动态追踪间质的原型转变：在新辅助治疗或多联疗法中，应当引入纵向位点匹配采样，通过多重荧光免疫组化或空间蛋白质组学，定量分析 CAF、免疫细胞与血管的空间邻近关系，评估耐药期间某一空间原型是否发生了代偿性扩张。同时，应当整合以AI为基础的计算病理学（Computational Pathology）与影像组学（Radiomics）技术，依托标准 H&E 切片或临床影像构建高阶空间风险模型（Spatial Risk Models），将高维的基质空间全景转化为可量化的数字特征，从而实现对治疗响应及耐药间质动态演进的精准与智能化监测。

高分辨率临床生物标志物开发：利用前沿的新一代放射性配体开展高分辨率 PET 显像和精密放射配体治疗；同时标准化开发cfDNA、cfRNA及外泌体（EVs）等循环基质生物标志物，实现无创、动态地监测患者间质微环境的演进地图。

总结与展望

对肿瘤间质的探索，已经从最初的静态、单一描述跨越到了如今的高维多细胞生态理解。本篇综述不仅以高阶的四级层次分类法为 CAF 的命名体系建立了国际共识，更创造性地引入了“空间原型”这一坐标系。这不仅能够帮助全球学者在统一的语言体系下跨种属、跨癌种对话，更为破局间质治疗耐药、推动“微环境特异性精准调控”指明了通往未来的新航向。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心数据科学家刘昀赫博士、德克萨斯大学西南医学中心博士后陈雄峰博士以及MD安德森癌症中心在读博士生戴一博为该综述的共同第一作者。美国德克萨斯大学西南医学中心黄活聪教授、德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授联合英国剑桥癌症研究所Giulia Biffi教授、Genentech公司Akshay T. Krishnamurty博士、法国居里研究所Fatima Mechta-Grigoriou教授、以色列魏茨曼科学研究所Ruth Scherz-Shouval教授、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Mara H. Sherman教授、以及Amgen公司Shannon J. Turley博士共同出任本文的通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108%2826%2900288-6

制版人：十一

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（*排名不分先后）