摘要：近日，伦敦国王学院Sophia Karagiannis团队在生理学顶级期刊《Physiological Reviews》发表了一篇长达120页的ADC领域全景综述，系统介绍了ADC的作用机制、靶点选择、连接子设计、偶联技术、载荷开发、联合治疗、Fc工程、人工智能应用以及未来精准医学方向。作为抗体研发领域的从业者，我认为这是近年来最全面、最具深度的ADC综述之一。今天就带大家一起拆解这篇综述的核心观点。
一、ADC赛道有多火？用数据说话
先看几组关键数字，感受一下ADC领域的热度：
全球ADC临床试验数量：过去20年从90个激增到430+个
FDA获批ADC药物：目前已达14款（加上中国NMPA批准的共16款）
研发靶点分布：HER2、DLL3、B7-H3位列前三
适应症分布：乳腺癌、肺癌、胃癌是ADC研发最集中的领域
图1：全球ADC研发概况。(A)已获批ADC按肿瘤类型分布；(B)III期临床ADC靶点分布；(C)Top10靶点；(D)Top10适应症；(E)已获批和临床中ADC的Top10靶点；(F)已获批和临床中ADC的Top10适应症；(G)Payload分类；(H)连接子类型分类。数据来源：ADCdb。
从payload机制来看，目前临床在研的ADC中：
微管抑制剂：33.8%（MMAE、DM1等为主力）
DNA损伤剂：21.4%（Calicheamicin、PBD等）
拓扑异构酶I抑制剂：21.4%（DXd、SN-38等，增长最快）
连接子方面，80%为可裂解连接子，其中蛋白酶可裂解型占60%，是绝对主流。
二、ADC是如何工作的？——"魔法子弹"的精准打击
ADC的概念最早由诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在1907年提出，被誉为"魔法子弹"——既能精准识别癌细胞，又能携带强效毒性药物。
图2：ADC的结构组成。(A)ADC由抗体、连接子和payload三部分组成；(B)payload可通过不同位点偶联到抗体上。
一个完整的ADC分子包含三大核心元件：
抗体：负责精准识别肿瘤相关抗原（TAA）
连接子：连接抗体和payload，决定何时释放药物
Payload：细胞毒性"弹头"，真正杀死癌细胞的部分
图3：ADC的细胞结合、内吞和payload释放机制
ADC的作用过程可以概括为以下几步：
靶向结合：ADC通过抗体特异性结合癌细胞表面的抗原
内吞进入：抗原-ADC复合物通过网格蛋白/小窝蛋白介导的内吞进入细胞
溶酶体降解：内体与溶酶体融合，在酸性环境和蛋白酶作用下，连接子断裂
Payload释放：毒性药物释放到细胞质中
细胞杀伤：payload通过抑制微管、损伤DNA等机制诱导癌细胞死亡
旁观者效应：部分payload可扩散到周围癌细胞，杀伤抗原表达低的肿瘤细胞
三、14款FDA获批ADC全梳理
截至2025年底，FDA共批准了14款ADC药物，覆盖血液肿瘤和实体瘤两大领域。
图4：14款FDA获批ADC的特征比较。上排为实体瘤ADC，下排为血液肿瘤ADC
实体瘤ADC（8款）
血液肿瘤ADC（6款）
点评：
Enhertu（德曲妥珠单抗）是目前最成功的ADC，已获批乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等多个适应症，其高DAR（8）+强旁观者效应的设计理念深刻影响了下一代ADC研发
ADC的"退市-再获批"现象（Mylotarg、Blenrep）反映了这个领域的复杂性——优化给药方案、选择合适的患者人群，往往比单纯追求药效更重要
四、下一代ADC的热门靶点
除了已获批的靶点，综述还重点介绍了几个极具潜力的新兴靶点：
1. Claudin家族——胃癌和胰腺癌的新希望
Claudin 18.2：在胃癌、胰腺癌中高表达，正常组织表达局限
代表药物：CMG901、IBI343等，早期临床数据亮眼
Claudin 6：在多种实体瘤中表达，是新兴的泛癌靶点
2. B7-H3（CD276）——免疫调节+靶向杀伤双管齐下
在多种实体瘤中高表达，与肿瘤免疫抑制相关
目前是ADC研发第二热门靶点，有多款药物进入临床
3. EGFR/HER3——克服EGFR耐药的新思路
HER3在EGFR突变肺癌耐药后常出现上调
Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在EGFR耐药肺癌中显示出良好疗效
双抗ADC：如BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC），是未来重要方向
4. ROR1——胚胎蛋白的肿瘤特异性
胚胎发育相关蛋白，成人正常组织低表达
在血液肿瘤和实体瘤中均有表达
代表药物：Zilovertamab vedotin、VLS-101等
五、技术前沿：ADC的"军备竞赛"
连接子化学：从"非特异性"到"定点偶联"
早期ADC通过赖氨酸或半胱氨酸随机偶联，导致DAR不均一（混合物），影响药效和安全性。现在已经发展出多种定点偶联技术：
工程化半胱氨酸：在抗体特定位点引入半胱氨酸，实现DAR精确控制
非天然氨基酸：通过基因密码扩展技术引入特殊反应基团
酶促偶联：利用转谷氨酰胺酶、Sortase A等酶实现位点特异性偶联
糖基偶联：利用抗体Fc段的糖链进行偶联
Payload创新：从"毒"到"精准毒"
传统payload主要是微管抑制剂和DNA损伤剂，现在正在向更多元化发展：
创新payload方向：
激酶抑制剂：如Src抑制剂、CDK抑制剂，实现信号通路靶向
RNA聚合酶II抑制剂：如α-鹅膏蕈碱，全新作用机制
DHFR抑制剂：如甲氨蝶呤，老药新用
免疫刺激剂：如TLR激动剂，将"冷肿瘤"变"热肿瘤"
六、AI+ADC：药物研发的新范式
综述专门用了一整章讨论AI在ADC开发中的应用，这也是我认为最具前瞻性的部分。
图5：人工智能和机器学习在ADC开发中的应用场景。
AI正在从多个维度重塑ADC研发：
1. 抗体设计与表位预测
AlphaFold3可预测抗体-抗原复合物结构
深度学习模型预测CDR区结构，特别是最难的CDR-H3
表位预测工具加速抗体发现流程
2. 连接子设计
Linker-GPT等深度学习框架生成新型连接子
ML模型预测连接子的稳定性、裂解效率
3D模拟预测空间位阻和连接子动力学
3. 药物-靶点相互作用预测
虚拟筛选数百万化合物，大幅提高发现效率
GAN生成新型肽类和小分子payload
ADMET毒性预测，降低临床失败风险
4. 数字病理生物标志物
AI辅助HER2表达精准评分，区分HER2 0和HER2 1+
深度学习预测肿瘤生物标志物的空间分布
多组学+影像整合，实现更精准的患者分层
专家观点：AI不会替代实验，但会极大加速ADC的研发周期。传统ADC从靶点到临床可能需要5-8年，AI辅助下有望缩短到3-5年。
七、挑战与未来展望
图6：ADC领域的优势、挑战与机遇
当前面临的主要挑战
肿瘤穿透不足：ADC分子量大，实体瘤穿透有限，实际到达肿瘤细胞的剂量仅0.001%-0.01%
脱靶毒性：payload过早释放导致的系统性毒性，如眼毒性、血小板减少、间质性肺病
耐药机制：抗原下调、内吞途径改变、药物外排泵上调、溶酶体功能异常等
药代动力学复杂：完整ADC、裸抗、游离药物等多种组分并存，增加剂量优化难度
未来发展方向
双抗ADC：同时靶向两个抗原，提高特异性和内吞效率
双payload ADC：携带两种不同机制的药物，协同杀伤
ADC+免疫治疗联合：ADC诱导免疫原性细胞死亡，与PD-1/PD-L1抑制剂协同
Fc工程化：优化抗体Fc段功能，增强免疫效应或延长半衰期
肿瘤基质靶向ADC：靶向肿瘤微环境而非癌细胞本身
非肿瘤适应症拓展：自身免疫病、感染性疾病等
结语
从1907年Ehrlich提出"魔法子弹"概念，到2000年首款ADC获批，再到今天430+临床项目百花齐放，ADC领域走过了百年历程。这篇综述不仅是对过去的总结，更是对未来的展望。
小编判断：ADC正处于黄金发展期，未来5-10年我们将看到：
获批ADC数量翻倍（预计2030年达到30+款）
双抗ADC、免疫刺激ADC等新型ADC进入临床
AI深度融入ADC研发全流程
中国药企在全球ADC赛道占据更重要地位
对于从业者来说，这既是最好的时代，也是充满挑战的时代。唯有持续创新，才能在这场ADC的"军备竞赛"中脱颖而出。
作者团队介绍
通讯作者：Sophia N. Karagiannis 教授
伦敦国王学院转化癌症免疫学与免疫治疗学教授，圣约翰皮肤病研究所、乳腺癌现在研究中心负责人。拥有美国和英国的学术及生物技术经验，是全球首个将IgE类抗体从概念推进到临床测试的科学家，Epsilogen Ltd创始人（首家专注IgE癌症免疫治疗的公司），H-index 49。研究方向涵盖实体瘤单克隆抗体发现、Fc工程化抗体设计、抗体药物偶联物（ADC）开发等。
第一作者（共同一作）：Anthony Cheung 博士 & Yi Liu 博士
Anthony Cheung：伦敦国王学院研究助理，格拉斯哥大学生物医学科学学士和研究硕士，在伦敦国王学院工作超过10年，H-index 32，发表90余篇学术论文，专注于叶酸受体α（FRα）靶向抗体和ADC研究。
Yi Liu：伦敦国王学院研究员，在ADC靶向治疗领域有深入研究。
参考文献：
Cheung A, Liu Y, Chenoweth AM, et al. Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment: state of the art and beyond. Physiological Reviews. 2026.
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