科学家开发出[2]-梯烷高效合成平台，开启三维药物设计新纪元
在药物化学与材料科学的交叉前沿，利用张力环烃构建非传统三维分子架构已成为设计下一代药物和功能材料的关键策略。过去数十年的研究证实，富含张力的双环[1.1.0]丁烷（BCB）是构建饱和碳环和杂环的通用合成子，能作为苯环的生物电子等排体，在药物化学领域展现出非凡价值（图1a）。然而，同为张力环家族重要成员的[2]- ladderanes（双环[2.2.0]己烷），尽管因其紧凑、刚性的三维结构，以及作为苯环和脂环系生物电子等排体的巨大潜力而备受关注，但其合成和应用却长期面临严峻挑战。由于桥头位置的空间位阻和独特的电子效应，构建特别是带有桥头取代基的[2]- ladderanes框架十分困难，已有的分子内取代或光环化加成策略往往收效甚微，甚至无法得到目标产物（图1b），这严重阻碍了对其反应活性的系统探索和实际应用（图1c）。
针对上述长期存在的合成瓶颈，得克萨斯大学西南医学中心秦天教授和欧柏林学院Shuming Chen教授共同领导的研究团队，成功开发了一种从商业可得的廉价原料出发，简洁、可规模化且具有普适性的桥头取代[2]- ladderanes模块化合成策略（图1d）。该策略能够以高达70%的分离产率在十克级规模上制备关键的[2]- ladderane二酯中间体，并以此为平台，实现了多种桥头取代基的可编程和区域选择性引入。更关键的是，研究团队首创了一种张力释放的[2π+2σ]环加成反应，将这些[2]- ladderanes高效地转化为多取代的双环[2.2.2]辛烷（BCOs）。这一通用平台不仅克服了长期存在的合成难题，还通过对BCOs的位点选择性后期衍生化，以及对三种药物分子中苯环的等排置换，充分证明了其在复杂分子构建和理性药物设计中的巨大潜力。相关论文以“Concise synthesis and strain-release diversification of bridgehead-substituted [2]-ladderanes”为题，发表在Nature Chemistry上。
图1 | [2]- ladderanes的合成策略和应变释放反应性的比较。a，经典的BCB（双环[1.1.0]丁烷）的[2+2]环加成和应变释放转化。b，文献中构建[2]- ladderanes的失败方法。c，构建[2]- ladderanes的现有方法。d，本工作开发的构建桥头取代[2]- ladderanes及其应变释放转化的策略。
模块化合成与稳定性研究
研究人员从环丁烷-1,2-二甲酸二甲酯和1,2-二溴乙烷出发，通过二异丙基氨基锂（LDA）处理，仅需一步反应就能以70%的产率在百毫摩尔规模上合成桥头双酯取代的[2]- ladderane 15（图2a）。这一关键中间体不仅合成效率高、可规模化，而且通过后续的脱羧、卤化、硼化等多样化转化，能够以区域选择性的方式在桥头位置引入氢、氘、卤素、烷基、酯基、羧酸和酮等各类官能团。例如，通过三步反应即可合成结构经单晶X射线衍射确认的4-苯甲酰基双环[2.2.0]己烷-1-羧酸（20）（图2a）。
在此基础上，团队系统评估了不同取代基对[2]- ladderanes热稳定性和光稳定性的影响（图2b, c）。研究发现，在保持一个桥头为苯甲酰基不变的情况下，另一桥头的取代基电子性质决定了其热稳定性。带有酯基、羧酸和硼酸酯等缺电子基团的衍生物在75°C下半衰期不足1小时，热稳定性较差；而卤代和烷基取代的衍生物稳定性显著增强，半衰期可达13小时；未取代的衍生物30最为稳定，半衰期长达99小时（图2b）。在光稳定性方面，苯甲酰基取代的衍生物在可见光下稳定，但在紫外光照射下会发生分解，可能通过Norrish II型途径重排为环己烯衍生物（图2c）。这些结果表明，该类化合物可在常规条件下处理，但含苯甲酰基的衍生物在储存时需避光。
图2 | 桥头取代[2]- ladderanes的合成、选择性官能团化和稳定性分析。a，桥头二酯取代[2]- ladderanes的可规模化合成及后续转化。b，不同取代的[2]- ladderanes衍生物在75°C下的热稳定性比较。c，化合物20在390nm光照射下的光解反应。
张力释放环加成反应与底物普适性
利用合成所得的[2]- ladderanes的高张力能，作者开发了一种可见光诱导的[2π+2σ]环加成反应，用于高效构建多取代BCO骨架（表1）。以化合物20和缺电子烯烃31为模型反应，经过优化，发现在蓝光（440nm）照射下，以Ir(ppy)₃为光催化剂，并加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）作为添加剂，反应可在3小时内完成，以75%的分离产率得到单一区域异构体产物32（表1，条目6）。对照实验表明，无光催化剂则反应无法进行（表1，条目9），而DABCO的加入能显著提升反应效率（表1，条目6 vs 条目1），这可能归因于其抑制了苯甲酰基的竞争性Norrish II型副反应。
在最优条件下，作者对该环加成反应的底物适用范围进行了系统考察（表2）。多种丙烯酸酯，无论是带有烷基、苄基还是官能化长链，均能顺利反应，以良好收率得到相应BCO产物（35-38）。含有α-烷基（39-41）甚至α-氟（42）等取代基的丙烯酸酯也能很好地兼容。此外，含有酮、醛、腈、砜或膦酸酯等官能团的缺电子烯烃，以及丙烯酰胺（49, 50）、杂芳基取代烯烃（52, 53）和游离丙烯酸（51）均可作为有效底物。反应同样适用于(-)-薄荷醇衍生的丙烯酸酯和天然产物 alantalactone 等结构复杂的底物（54, 55）。对[2]- ladderane底物的考察则显示，桥头位置的氢、氘、氟、氯、硼酸酯、烷基以及不同电性的芳基取代基均能较好地耐受，以中等至良好产率得到目标BCOs（58-68）。值得注意的是，该转化展现出完美的区域选择性，未观察到任何区域异构体，且克级规模反应（5 mmol）同样高效，证明了其实用性。
BCO平台的衍生化与合成应用
该研究的战略价值在于其构建C1,C2,C4-三取代BCOs的模块化能力（图3a）。从BCO 32出发，可通过Curtius重排、脱羧氟化、Aggarwal硼化和Minisci型杂芳基化等经典反应，在C4位高效引入氨基、氟、硼酸酯和芳基。同时，C1位的苯甲酰基也是一个多功能手柄，可通过Baeyer-Villiger氧化插入氧原子得到酯73，或经氧化裂解得到关键的桥头二酸71。此外，通过氧化化合物37可选择性在C1位引入羧基（75），并进一步进行C1-选择性胺化、氟化和硼化（76-78）。C1位羧酸还能经简单转化得到C2-羧酸（80），进而在C2位进行衍生化（81-83）。这种分步、精准的位点选择性官能团化策略，使得BCO骨架成为一个高度可调的分子平台。
该平台的实用价值通过一种潜在eIF2B调节剂87的简洁合成得到充分体现（图3b）。相较于先前需5步构建BCO核心骨架、再经8步引入官能团（总计13步）的路线，新策略从BCO二酸71出发，仅需几步转化即可高效获得目标分子，显著简化了合成流程。
图3 | BCOs的衍生化和合成应用。a，BCO衍生物的位点选择性后期官能团化。b，简洁的合成应用。c，药物分子中苯环的BCO等排置换。d 以37为底物。
作为苯环等排体的验证与评价
为验证BCO骨架作为饱和苯环等排体的潜力，研究团队选取了三种药物分子——酞磺胺噻唑、卡博特韦和洛美他派，将其中的苯环替换为BCO单元，合成了相应的类似物91、95和100（图3c）。通过单晶X射线衍射进行的“出口向量”分析表明（图4a），BCO等排体（如90）在关键的几何参数上与邻位二取代苯环高度可比，但同时引入了显著的三维二面角偏移。理化性质评估（图4b）显示，BCO类似物的Fsp³值（碳原子饱和程度）普遍高于其芳香母体，且在溶解度、代谢稳定性方面表现相当，虽然膜通透性影响不一，但整体上并未损害类药性。在细胞活性评价中（化合物91为前药，未在此研究中评估），洛美他派的BCO类似物100保留了与母体化合物101相当的活性，而卡博特韦类似物95的活性则大幅下降，这可能归因于失去了关键的芳香环相互作用。这些结果有力证明了BCO骨架作为改善分子三维形状、同时保持良好ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质的饱和生物电子等排体的潜力。
机理研究
为了深入理解反应机理，研究人员进行了自由基捕获实验（图4c）。在模型反应中加入TEMPO（一种自由基捕获剂）后，成功分离出TEMPO加合物102，同时目标环加成产物32的生成受到显著抑制，这强有力地支持了反应经由自由基途径进行。进一步的密度泛函理论（DFT）计算（图4d）表明， ladderane底物20可生成一个开壳层单线态或三线态的双自由基中间体（自由能分别高出底物16.6和16.0 kcal/mol）。自旋密度分析显示，羧酸所连的碳原子具有更高的自由基特性，预示着该位点反应性更强。基于此，在相应三线态势能面上找到了第一次C-C键形成的过渡态，其中导致主要区域异构体的过渡态TS-1a在能量上比竞争性过渡态TS-1b低2.4 kcal/mol，这与实验中观察到的单一区域选择性完全吻合。
图4 | BCO基生物电子等排体的评价及机理洞察。a，出口向量分析。b，BCO基类似物及其母体化合物的理化性质。c，自由基捕获实验。d，DFT计算。相对自由能（kcal mol⁻¹）和自旋密度（蓝色数字表示）在M06-2X/def2-TZVPPSMD(MeCN)/M06-2X/def2-SVP理论水平下计算。BCH, 双环[2.2.0]己烷; BCP, 双环[1.1.1]戊烷; Clint, 固有清除率。N/A, 不适用。
总结与展望
综上所述，该研究工作成功开发了一种实用、可规模化的策略，用于桥头取代[2]- ladderanes的模块化合成。通过深入研究其内在化学稳定性并巧妙利用其张力释放反应性，这些 ladderanes被确立为进行[2π+2σ]环加成反应、高效构建多取代BCO骨架的多功能砌块。BCO骨架的位点选择性后期官能团化进一步提升了分子复杂度。该平台的合成效用通过一种eIF2B调节剂的简洁合成，以及药物分子BCO等排体的制备得到了充分验证。尽管目前底物范围主要集中在缺电子烯烃，但通过进一步优化催化剂和底物设计，有望拓展其更广泛的反应性。此外，不对称催化版本是未来极具吸引力的发展方向。这项工作将[2]- ladderanes定位为易于获取、结构独特且蕴含张力的分子平台，为构建复杂的三维分子架构提供了简洁途径，预计将在合成化学和药物发现，特别是在利用张力环骨架和合成富含C(sp³)的双环等排体领域产生深远影响。
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