UKB数据库分析发IF=17.1期刊：探索风险因素与共病的关联|共病|孟德尔|异质性|抑郁症|易感性|癌症|美国糖尿病协会

如今利用公开数据库开展研究越来越常见，与之对应的是，想要发在高分期刊上，门槛也越来越高了。本期要分享的是2026年6月4日发表在《Journal of Advanced Research》（IF=17.1）上的一项研究，使用的是英国生物样本库（UKB）的数据。我们一起来看看这项研究都做了什么，能够发在高分期刊上。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.06.001

为何要开展这项研究？

临床观察支持癌症与抑郁症共病情况较为常见，约10%的癌症患者在确诊时出现情绪低落等抑郁核心症状，在治疗阶段，这一比例升至20%以上。癌症与抑郁共病会形成恶性循环，加剧两种疾病各自的不良预后；共病也会使全因死亡风险显著升高。这些都强调需要阐明潜在的病理生理机制以改善患者预后。

昼夜节律是一种内源性生理现象。昼夜偏好表现为个体对早睡或晚睡的倾向，通常分为早睡早起的“清晨型（morning-type）”、晚睡晚起的“夜晚型（evening-type）”、以及中间型三类。

夜晚型与社会作息规律存在错位，更易出现昼夜节律失调，这种错位与抑郁、焦虑等疾病密切相关。睡眠不足、社交时差或轮班工作导致的昼夜节律紊乱，也被证实与癌症发病风险升高相关。探究昼夜节律在共病中的作用具有重要的临床意义，有助于阐明它们共同的生物学基础。

既往研究多关注昼夜节律与单一疾病的关联，缺乏对肿瘤-抑郁共病共同机制的系统性探索。目前尚不清楚夜晚型是通过简单的风险相加模型还是独特协同效应与共病相关联。此外，昼夜偏好与共病之间的关联强度，以及其在从单一疾病进展为共病的动态过程中的具体作用，有待研究进行系统阐明。

本研究采用从流行病学到分子层面的整合分析策略，探索昼夜偏好在癌症-抑郁共病中的作用。

研究利用UKB数据库，评估了昼夜偏好与新发共病、以及“癌症→共病”和“抑郁→共病”动态转变的关联。研究同时进行了孟德尔随机化和多基因风险评分（PRS）分析，进行因果推断和遗传易感性评估。

最后，研究通过基于汇总数据的孟德尔随机化、共定位分析和通路分析，结合表达数量性状位点（eQTL）数据，探索共享的生物学通路，特别是免疫相关机制。

研究方法

本研究纳入UKB数据库中基线无抑郁和癌症的参与者。

基线期抑郁通过两条目患者健康问卷（PHQ-2）定义，评估条目为情绪低落（0-3分）和缺乏热情（0-3分），≥3分即判定为抑郁。

随访期的抑郁通过以下任一标准确定：PHQ-9问卷得分≥10分；或住院记录中有相关诊断，即ICD-10 F32-33/ICD9 311。

癌症诊断基于ICD-9/ICD-10编码，涵盖总体癌症（排除非黑色素瘤皮肤癌）及21个特定部位癌症。

昼夜偏好

通过问卷进行评估：问题是“您认为自己属于？”，选项包括：“绝对清晨型”、“清晨型多于夜晚型”、“‘夜晚型多于清晨型”、“绝对夜晚型”、“不知道”和“不愿回答”。选择“不知道”或“不愿回答”的参与者被排除。

分析时，被划分为二分类变量：清晨型（合并“绝对清晨型”和“清晨型多于夜晚型”）、夜晚型（合并“夜晚型多于清晨型”和“绝对夜晚型”）。

共病

共病定义为同时确诊抑郁和癌症，日期定义为两种疾病确诊时间中的较晚者。传统共病研究通常将共病视为单一的静态结局或两种疾病之间的相关性，然而，两种疾病的发生具有明确的时间顺序。本研究则旨在阐明夜晚型是决定了健康个体对共病的整体易感性，还是在一种疾病发生后显著升高了发生第二种疾病的风险。

为评估夜晚型在不同路径上与共病的关联，本研究构建了三个独立分析队列：

排除了基线时患癌症或抑郁的参与者，评估从基线到共病的风险；
纳入新发癌症（无抑郁病史）个体，评估从癌症确诊日到共病（继发抑郁）的风险；
纳入新发抑郁（无癌症病史）个体，评估从抑郁确诊日到共病（继发癌症）的风险。

所有分析中，随访持续至共病发生、死亡或研究结束，以先发生者为准。为保证统计效力，仅纳入共病事件数超过100例的癌症类型进行分析（乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌）。

图.根据疾病发展路径构建的分析队列

多基因风险评分（PRS）

昼夜偏好很大一部分取决于遗传因素，遗传度估计值为21%-54%。基于既往报道的清晨型昼夜偏好相关的351个独立遗传变异，在UKB队列中构建了清晨型多基因风险评分（PRS）。PRS采用lassosum方法生成，这是一种专门针对全基因组关联研究（GWAS）汇总统计量优化的惩罚回归方法。所有PRS值随后被标准化为Z分数，分值越高表示对清晨型的遗传易感性越高。

统计分析方法

采用多因素Cox比例风险模型评估基线期昼夜偏好与癌症-抑郁共病风险的关联。针对三种不同的时间事件条件进行分析：从基线至共病、从新发癌症诊断至共病，从新发抑郁诊断至共病。

汇总分析所有部位的癌症时，模型1调整了人口学与临床协变量，包括年龄、性别、种族、BMI、吸烟、饮酒、体力活动、就业状况、收入水平、受教育程度、多重剥夺指数、糖尿病及高血压。模型2参考既往文献纳入肿瘤部位特异性协变量，包括部位特异性癌症家族史、女性生殖相关因素，前列腺特异性抗原检测史、加工肉类及红肉摄入情况。

为探究效应的潜在异质性，研究按年龄、种族、性别、BMI、教育程度、吸烟、饮酒、收入和就业状况进行了分层分析。

为探究清晨型遗传易感性是否修饰上述关联，研究构建了包含清晨型PRS、昼夜偏好变量及其交互项的模型。同时，对PRS按中位数进行二分类，与昼夜偏好二分类进行交叉分类，构建联合分类变量，以评估这两个因素与共病风险的联合关联。

双样本孟德尔随机化分析

研究使用双样本孟德尔随机化方法，探究清晨型与乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、抑郁发病风险的潜在因果关系。清晨型遗传工具变量包含340个独立SNP，与既往研究一致。

研究结果

本研究纳入了299,155名UKB参与者进行分析。这些参与者可分为健康对照组（N = 254,515）、仅癌症组（N = 35,292）、仅抑郁症组（N = 8,442）和癌症-抑郁共病组（N = 906）。

夜晚型昼夜偏好与共病的关联

在调整了社会人口学因素、生活方式及癌症特异性危险因素后，夜晚型是共病发生的重要危险因素。在总体癌症、结直肠癌、乳腺癌的分析中，夜晚型昼夜偏好是健康基线状态转向共病的显著风险因素，完全调整后的HR分别为1.30、1.55、1.43。

在总体癌症、结直肠癌、乳腺癌的分析中，夜晚型昼夜偏好也显著增加了肿瘤患者后续发生抑郁（即共病）的风险，HR分别为1.29、1.50、1.34。

表. 夜晚型昼夜偏好在不同路径中的影响

亚组分析显示，对总体癌症的分析中，夜晚型昼夜偏好对基线健康状态进展为共病的有害效应在女性、从不吸烟者、收入最低、收入最高、失业人群中尤为突出；对癌症进展为共病的有害效应基本一致，当前吸烟者的效应最强且存在显著剂量反应关系。但对于抑郁进展为共病中，仅吸烟和性别存在显著的交互效应。

清晨型多基因风险评分（PRS）和共病的关联

清晨型PRS高的参与者，表现出显著更低的夜晚型表型倾向。遗传分析表明，清晨型PRS高是共病的独立保护因素，且其效应与实际昼夜偏好行为存在显著的交互作用。

完全调整模型显示，对总体癌症的分析中，与低PRS相比，高PRS与三个共病发展路径的风险显著降低相关：基线健康状态进展为共病（HR=0.73，95%CI：0.61-0.86，P=0.0003）、癌症进展为共病（HR=0.76，95%CI：0.64-0.90，P=0.0018）、抑郁进展为共病（HR=0.87，95%CI：0.76-1.00，P=0.0428）。该保护效应在乳腺癌中更为显著，但在前列腺癌中无统计学意义。

交互分析进一步显示，清晨型PRS的保护效应明显依赖于实际昼夜偏好。相较于清晨型昼夜偏好+低PRS，夜晚型昼夜偏好+低PRS的共病风险最高。但夜晚型昼夜偏好+高PRS的风险降至无统计学意义水平。

清晨型与癌症/抑郁的双样本孟德尔随机化

为进一步探究昼夜偏好与癌症-抑郁共病之间的潜在因果关系，研究以清晨型遗传工具变量作为暴露，以乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和抑郁症的风险作为结局，进行了双样本孟德尔随机化分析。

结果显示，基因预测的清晨型与乳腺癌（OR=0.94）、结直肠癌（OR=0.93）、抑郁（OR=0.96）风险降低显著相关。

本研究整合流行病学、遗传学及分子层面的多源证据，明确了夜晚型昼夜偏好是癌症-抑郁共病的可干预风险因素，并阐明了该关联的潜在生物学基础。

前瞻性分析显示，夜晚型昼夜偏好与健康人群进展为癌症-抑郁共病、新发癌症后继发抑郁风险升高相关，该效应在乳腺癌与结直肠癌中尤为突出，但在前列腺癌中无统计学意义，提示不同癌种的关联存在异质性。

遗传分析表明，同时具备夜晚型昼夜偏好与清晨型低PRS的个体共病风险最高，应作为昼夜节律干预的优先目标人群。

研究优势