全身广泛转移、颅内反复进展！ADC联合免疫治疗，扭转晚期dMMR内膜癌治疗危局|免疫治疗|全国肿瘤|内膜癌|子宫|放疗|病灶

*仅供医学专业人士阅读参考

破局手记——爱瑞疑难复杂肿瘤病例集（第十八期）

荣誉主编：孙旻教授、马志强教授、白莉教授

专栏主编：高晓方

供稿作者：刘佳意

病例引入

子宫内膜去分化癌恶性程度高、侵袭性极强，早期易出现广泛远处转移，dMMR 型虽对免疫治疗敏感，但合并多发脑转移、顽固性脑水肿、反复癫痫发作时，临床诊疗难度极大，常面临全身肿瘤负荷重、颅内症状凶险、后线方案有限、不良反应管控棘手等多重困境。

本例51岁中年女性ⅢB期去分化子宫内膜癌患者，术后短期内快速出现全身多器官广泛转移及多发脑转移，经妇科肿瘤、神经外科、放疗科、影像科多学科全程协作，历经化疗 + 免疫一线治疗、ADC 靶向 + 免疫后线精准治疗，个体化动态调整用药剂量、适时联合抗血管药物，兼顾全身控瘤与颅内症状管理，实现长期疾病稳定，为高危晚期子宫内膜癌伴脑转移患者的精准全程管理提供重要临床参考。

一、病例基本资料

患者，女性，51 岁。既往史无特殊。

初诊背景：2025年4月确诊子宫内膜恶性肿瘤，行腹腔镜下子宫内膜癌分期术。

病理特征：手术病理分期ⅢB期（术后PET-CT见脑、双肺、肝脏、全身多发骨、阴道残端、腹膜、腹膜后淋巴结广泛转移，可能术前已存在隐匿性M1，即IVB期），dMMR。术后PET-CT发现脑、双肺、肝脏、全身多发骨、阴道残端、腹膜、腹膜后淋巴结广泛转移，合并脑转移后顽固性脑水肿、反复癫痫发作、失语、反应迟钝，治疗全程需平衡抗肿瘤疗效、神经系统毒性及血液学毒性管理。

二、初治阶段：术后化疗 + 免疫联合 + 全脑放疗，快速实现全身病灶部分缓解

2025年04月14日行腹腔镜下筋膜外全子宫 + 双附件切除 + 盆腔淋巴结清扫 + 腹主动脉旁淋巴结切除 + 大网膜切除术，术后病理：子宫内膜去分化癌，手术病理分期ⅢB期，IHC：MLH1-，PMS2-；

基因检测：TMB:10.10mut/Mb TMB-H，微卫星不稳定性（MSI）MSI-H，子宫内膜癌分子分型：MMR 缺陷型（dMMR），未检测到与遗传性肿瘤相关的致病或可能致病的胚系变异。术前肿瘤标志物CA125 34U/ml。

术后病理：子宫内膜去分化癌ⅢB期，IHC：MLH1-，PMS2-，基因分型：TMB:10.10mut/Mb TMB-H，dMMR。术前肿瘤标志物CA125 34U/ml。

妇科肿瘤中心MDT：结合dMMR分型的免疫获益优势，制定治疗方案：紫杉醇+顺铂+帕博利珠单抗联合治疗，后续免疫治疗持续2年。

治疗初期突发危重颅内急症

第一次入院行化疗免疫治疗前，患者即出现头晕、头痛、交流障碍。输注紫杉醇期间突发血压升高、窦性心律不齐伴心动过缓，立即停止输注。完善头颅 CT 提示多发脑转移、大脑镰下疝、严重脑水肿、颅压升高，立即予甘露醇、甲泼尼龙降颅压、尼卡地平降压对症处理，治疗3天，脑水肿缓解后神经系统症状好转。

放疗科MDT：考虑脑转移瘤已造成颅压升高，有脑疝风险，立即行全脑放疗，并按原计划行全身治疗。

2025-05-07至2025-09-04

C1（2025-05-07起）：紫杉醇 + 顺铂 + 帕博利珠单抗联合治疗，同步完成全脑放疗。考虑到全脑放疗同时联合卡铂化疗可能骨髓抑制较重，故铂类选择顺铂。放疗后1月头颅MR提示脑转移瘤较前缩小，脑水肿减轻。

C2-C6：规律完成紫杉醇 + 顺铂 + 帕博利珠单抗共 6 周期治疗，过程顺利，不良反应主要为Ⅱ° 骨髓抑制、纳差，经对症处理可耐受。

2025-09治疗后检查：CA125呈进行性下降：治疗前34.6→三化后30.9→六化后14.3U/ml，头颅MR:与2025-06-30 颅脑MRI检查相比： 1、脑内多发转移瘤，较前缩小；2、左侧额叶陈旧性出血灶，海绵状血管瘤出血？同前。胸腹盆增强CT：“子宫内膜癌术后”改变，盆腹膜增厚、盆腔少许积液；双肺多发微小结节，左侧第10后肋骨质欠规整。

妇科肿瘤中心MDT：综合评效PR（部分缓解），考虑为MSI-H型肿瘤，免疫获益大，后续进入帕博利珠单抗免疫维持治疗。

三、复发进展阶段：颅内病灶进展，经过MDT讨论，切换为ADC+免疫联合治疗，个体化剂量控制肿瘤进展

2025-10-23休息时突发右上臂抽搐，持续3-4分钟，无明显先兆。意识清醒能听见旁人呼喊但无法言语，无口歪等。之后逐渐缓解。

2025-10-24头颅MR：1、脑内多发转移瘤，右侧小脑及左顶枕叶病变无明显变化，额叶病灶较前进展（左侧为新见）； 2、左侧额叶陈旧性出血灶，海绵状血管瘤出血？同前。

神经肿瘤中心MDT：考虑左额叶水肿，脑转移进展，口服左乙拉西坦抗癫痫治疗。

服药后无运动系统发作，间断有张口不能言，反应迟钝、耳鸣、四肢发麻等症状，体重下降。

2025-11-04复查头颅MR ：双侧额叶脑转移瘤及周围水肿进行性增大，左侧额叶陈旧性出血灶。

妇科肿瘤中心MDT：颅内病灶进展，伴有脑水肿、癫痫发作，需尽快开始治疗。因已行全脑全量放疗，此次复发为多发颅内转移，病灶位于右侧小脑半球、左侧顶枕叶、双侧额叶等多个部位，重复全脑放疗会导致脑萎缩、智能减退。

而传统化疗药难以穿透血脑屏障，但新型ADC类药物如芦康沙妥珠单抗，在临床观察中发现其可能有对脑转移病灶的抗肿瘤活性，可能与肿瘤脑转移后血脑屏障存在部分破坏、芦康沙妥珠单抗payload对颅内病灶有效等因素有关。

最终制定抗方案为芦康沙妥珠单抗+帕博利珠单抗，治疗4程后评估。

2025-11-07至11-27

C1-C2：芦康沙妥珠单抗采用标准剂量 5mg/kg ，联合帕博利珠单抗治疗，治疗后出现难以纠正的中度贫血（70g/L）、Ⅲ度血小板减少、口腔黏膜溃疡、肝功能异常，经过积极的支持治疗，贫血仍难以纠正，不能完成下一程治疗。C2后有仍有癫痫发作，表现为上肢颤抖。

2025-12-08头颅增强MR：脑内多发转移瘤，右侧小脑及左顶枕叶病变略缩小，双侧额叶病灶及周围水肿范围均较前增大；左侧额叶低信号结节同前。

妇科肿瘤中心MDT：1，肿瘤较前有增长，但临床试验中多报道芦康沙妥珠平均起效时间为1.5个月（3-4程），继续治疗后评效；2，降低血液毒性，保证正常的用药节律，决定芦康沙妥珠单抗减量至4mg/kg。

2025-12-17 C3：芦康沙妥珠单抗4mg/kg iv，C3后于家中休息是反复癫痫发作，肢体抽搐、麻木、疼痛、无力加重，查体：呲牙、伸舌无偏移，鼓腮有力；左侧上下肢体肌力稍弱于右侧。

神经肿瘤中心MDT：阅前次MR后总体评效SD；弥漫性脑水肿，考虑化疗、免疫治疗后脑血管通透性增加导致的血管炎，建议单次治疗加贝伐珠单抗0.2g。

需要特别提出的是：虽应用贝伐珠单抗在脑转移人群汇总数据总体安全，但本例在多次MR检查中发现左侧额叶陈旧性出血（海绵状血管瘤出血？），应用贝伐珠单抗的出血风险未被大规模数据完全覆盖。当时评估其对疾病整体治疗有益，最终在与患者及家属沟通后应用了贝伐珠单抗。

芦康沙妥珠单抗减量后贫血明显改善，能够规律治疗。单次加用贝伐珠单抗后未再有癫痫发作。

2025-12-31至03-05 C4-C8：病情稳定，规律治疗。体感持续改善，仅间断出现中度贫血、肝功能异常。

C8后晒太阳后突发右侧肢体抽搐无力、精细动作障碍（不能穿鞋袜），头颅MR：与2025-12-08颅脑MRI检查相比：1、脑内多发转移瘤，右侧额叶病灶及周围水肿范围较前增大，左侧额叶病灶及周围水肿范围较前缩小，余大致同前；2、左侧额叶低信号结节，同前。PETCT提示全身其余部位未见活性病灶，整体评效SD。

神经肿瘤中心MDT：1，右脑病灶代谢稍高，左脑病灶代谢较低，考虑为肿瘤坏死，评效SD；2，甘露醇脱水降颅压，增加左乙拉西坦用量，若癫痫反复发作查脑电图；3，可继续芦康+帕博利珠单抗治疗，单次应用贝伐珠单抗0.2g iv。

妇科肿瘤中心MDT：1，综合评效SD；2，继续芦康沙妥珠单抗 + 帕博利珠单抗。

2026-03-26至05-11 C9-C12：规律完成治疗，主要不良反应为可控的骨髓抑制、肝功能异常，未在出现明确的癫痫发作。

四、总结与临床启示

本例51 岁 dMMR 型子宫内膜去分化癌 ⅢB 期患者，具备发病年龄轻、肿瘤恶性程度高、全身广泛转移、多发脑转移伴顽固性脑水肿、反复癫痫等多重高危因素，经多学科全程协作诊疗，取得显著临床获益：

1. dMMR子宫内膜癌，化疗联合免疫一线获益明确：紫杉醇 + 顺铂 + 帕博利珠单抗一线治疗可快速控制全身广泛转移灶，实现PR；同步全脑放疗干预颅内病灶，有效降低颅内高压致死风险。

2. 脑转移进展后，ADC 药物为后线优选方案：对于化疗免疫维持后进展、合并颅内出血风险的年轻高危患者，芦康沙妥珠单抗联合免疫可有效稳定全身病灶；需根据血液毒性个体化动态减量，保障治疗可持续性。

3. 贝伐珠单抗是颅内水肿管理关键药物：针对放疗后 / 免疫治疗后顽固性脑水肿，适时引入贝伐珠单抗，可显著减轻水肿、控制癫痫发作，改善神经系统症状与患者生活质量。

4. MDT 多学科全程管理是核心保障：妇科肿瘤、神经外科、放疗科、影像科、临床药学等多学科全程参与，兼顾全身抗肿瘤、颅内病灶控制、毒性精细化管理、对症支持，实现 “疗效最大化、毒性最小化”，为年轻晚期高危子宫内膜癌伴脑转移患者提供可复制的精准全程管理路径。

专家点评

吴鸣教授

北京协和医院

1. 脑转移急症处理与初始全身治疗的规范决策

该患者术后即发现多发脑转移合并严重脑水肿、大脑镰下疝，存在脑疝这一致命风险。治疗团队在启动全身治疗前，迅速识别颅内高压危象，立即给予甘露醇、甲泼尼龙降颅压处理，为后续治疗创造条件。

在脑水肿缓解后，放疗科及时介入，实施全脑放疗以控制颅内病灶、降低颅内高压致死风险，同时按计划启动了紫杉醇+顺铂+帕博利珠单抗的全身治疗。这一同步放化疗联合免疫的策略，是基于术后病理提示dMMR/MSI-H分子分型，而化疗联合免疫是该类型复发性/转移性子宫内膜癌的标准一线方案。

全脑放疗处理颅内急症，全身化疗联合免疫控制颅外及潜在的颅内播散病灶，局部与全身兼顾，决策依据充分，符合当前诊疗规范。

2. 脑转移进展后的精准联合治疗

全脑放疗及化疗联合免疫一线治疗后，患者颅外病灶达部分缓解，但颅内病灶出现进展，表现为新发额叶转移灶及水肿加重。治疗团队未因颅内进展而放弃免疫治疗，而是继续保留帕博利珠单抗，同时引入芦康沙妥珠单抗。

这一决策基于两点：其一，肿瘤仍为dMMR/MSI-H，免疫检查点抑制剂持续使用具有理论基础；其二，芦康沙妥珠单抗作为Trop-2靶向的抗体药物偶联物，其荷载的拓扑异构酶I抑制剂相对分子质量较小，在脑转移瘤导致血脑屏障完整性受损的情况下，存在进入颅内发挥抗肿瘤活性的可能。

后续影像显示右侧小脑及左顶枕叶病灶缩小，左侧额叶病灶代谢降低、考虑肿瘤坏死，评效疾病稳定，证实了这一联合方案对颅内病灶有效。该治疗选择抓住了分子分型特征，并利用了ADC药物的药理学特点，为处理类似脑转移进展提供了依据。

3. 立足长期生存的毒性管理与剂量调整

患者在芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗初期，出现了难以纠正的中度贫血、Ⅲ度血小板减少等严重血液学毒性，导致治疗无法按期进行。此时，团队未因不良反应而直接终止有效方案，也未坚持标准剂量导致治疗中断，而是将芦康沙妥珠单抗剂量由5mg/kg降至4mg/kg。减量后贫血明显改善，治疗得以规律进行，后续多次评效均为疾病稳定。

这一调整是基于对药物代谢及毒性机制的掌握，在维持抗肿瘤疗效与控制不良反应之间寻求了平衡，保障了治疗的持续性。这种以长期疾病控制为目标的个体化剂量调整，体现了对晚期肿瘤患者进行慢病化管理的大局观。

4. 精细的疗效评估与癫痫病因鉴别

治疗过程中，患者反复出现癫痫发作及肢体无力等神经系统症状，影像学可见脑水肿范围变化及部分病灶增大。若简单依据影像学改变或症状加重即判定疾病进展，可能导致过早更换治疗方案。治疗团队通过多次增强MRI及PET-CT进行精细评估，发现部分病灶（如左侧额叶病灶）代谢降低，考虑为治疗后坏死而非肿瘤进展，并识别出弥漫性脑水肿可能与治疗相关的血管通透性增加有关。

基于此，在继续保持芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗的同时，单次加用贝伐珠单抗减轻脑水肿，后续癫痫发作即得到控制，神经系统症状改善。这种不轻易判定进展、积极鉴别水肿与坏死、寻找症状可逆因素的做法，避免了过早停用仍能控制疾病的方案，是实现脑转移后长期生存的关键环节。

5. 多学科协作在复杂病例中的核心作用

本病例诊治全程贯穿着妇科肿瘤、神经肿瘤、放疗科、影像科及临床药学等多学科的紧密协作。从初诊脑疝风险下的全脑放疗时机选择，到颅内进展后ADC联合免疫方案的制定，再到治疗相关不良反应的剂量调整、抗癫痫及脑水肿的鉴别处理，所有关键决策均由MDT讨论完成。神经肿瘤中心对颅内影像的精细解读和癫痫病因判断，放疗科对放疗再程风险的评估，妇科肿瘤中心对全身用药方案的把控，药学对毒性管理的建议，共同确保了治疗在正确的时间向正确的方向推进。对于这种多发脑转移、病情反复且需平衡多重风险的复杂病例，多学科协作是取得长期疾病稳定这一结局的制度性保障。

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孙旻教授

美国匹兹堡大学医学中心

一、流行病学与预后定位

去分化子宫内膜癌（DDEC）罕见而侵袭性强，约占子宫内膜癌2%、高级别子宫内膜癌~10%，约40%患者于确诊后0.5–20个月内死亡。多数DDEC属dMMR（48–71%），分子分型预后判别力优于组织学——dMMR去分化癌预后优于p53异常型去分化癌。[1][2][3][4]

子宫内膜癌总体脑转移发生率约0.7%（0.2–1.2%），但DDEC在脑转移病例系列中超额代表约4倍（占8%），且非内膜样组织学每例脑转移灶更多（6.21 vs. 2.44，P=0.029）。[5][6][7] 临床推论：对DDEC患者，颅内受累应被视为需主动警惕的高风险结局，新发神经症状应低门槛行头颅MRI。

本例GPA 0分（≥5个脑转移灶合并颅外病灶），中位预期生存仅约3个月。经序贯治疗获得约13个月的疾病稳定，远超分层基线——其驱动力并非单一药物的神效，而是团队对dMMR生物学的准确识别与持续利用。[8]

二、诊疗亮点

1. dMMR指导的一线化免联合，方向正确且证据充分。 NRG-GY018中dMMR人群PFS HR 0.30，RUBY中HR 0.28。一线治疗后CA125由34.6降至14.3 U/ml、颅内外病灶达PR，与预期一致。[9][10]

2. 输注中危象判读精准。*紫杉醇输注中"血压升高+窦性心动过缓"被正确识别为颅内高压的Cushing反应（而非紫杉醇过敏的低血压/支气管痉挛），立即停药急查CT发现镰下疝，避免了致命延误。

3. 脑疝急性处理果断。甘露醇+甲泼尼龙降颅压、紧急WBRT，符合多发脑转移伴疝的标准处理。

4. 低剂量贝伐珠单抗控制顽固性脑水肿——全程症状获益最大的一步。 0.2g属抗血管渗漏而非抗肿瘤剂量，低剂量疗效不劣于标准剂量；同时减少长期糖皮质激素使用，规避其对免疫治疗疗效的潜在拮抗。单次用药后癫痫即停止发作。[11]

5. MDT全程协作规范，每个关键节点均有多学科讨论记录，路径可复制。

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参考文献：

[1]Undifferentiated-Dedifferentiated Endometrial Carcinoma; The Reappearance of an Old Friend With Insights Into the New Data. Mourtzoukou D, Thomakos N, Lazaris AC, et al. APMIS : Acta Pathologica, Microbiologica, Et Immunologica Scandinavica. 2023;131(6):229-236. doi:10.1111/apm.13313.

[2]Distinct Genomic Subgroups and Mutational Patterns in Undifferentiated/Dedifferentiated Endometrial Carcinoma. Huang CY, Chao A, Lin CY, et al. BMC Cancer. 2025;25(1):1540. doi:10.1186/s12885-025-15053-4.

[3]Molecular Subtypes and Genomic Landscape of Undifferentiated and Dedifferentiated Endometrial Cancer. Dagher C, Selenica P, Momeni-Boroujeni A, et al. International Journal of Gynecological Cancer : Official Journal of the International Gynecological Cancer Society. 2025;35(5):101815. doi:10.1016/j.ijgc.2025.101815.

[4]Molecular Classification Outperforms Histologic Classification in Prognostication of High-Grade Endometrial Carcinomas With Undifferentiated and Sarcomatous Components. Hammer PM, Wang A, Vermij L, et al. The American Journal of Surgical Pathology. 2024;48(8):953-964. doi:10.1097/PAS.0000000000002250.

[5]Brain Metastases From Gynecologic Malignancies: Prevalence and Management. Nasioudis D, Persaud A, Taunk NK, Latif NA. American Journal of Clinical Oncology. 2020;43(6):418-421. doi:10.1097/COC.0000000000000689.

[6]Brain Metastases From Endometrial Carcinoma: A Retrospective Study. Gien LT, Kwon JS, D'Souza DP, et al. Gynecologic Oncology. 2004;93(2):524-8. doi:10.1016/j.ygyno.2004.02.006.

[7]Primary Brain Metastases of Endometrial Cancer: A Report of 18 Cases and Review of the Literature. Uccella S, Morris JM, Multinu F, et al. Gynecologic Oncology. 2016;142(1):70-75. doi:10.1016/j.ygyno.2016.04.013.

[8]Multimodal Therapy Improves Survival in Patients With CNS Metastasis From Uterine Cancer: A Retrospective Analysis and Literature Review. Chura JC, Marushin R, Boyd A, et al. Gynecologic Oncology. 2007;107(1):79-85. doi:10.1016/j.ygyno.2007.05.027.

[9]Brain Metastasis in Endometrial Cancer: A Systematic Review. Sambataro D, Gebbia V, Bonasera A, et al. Cancers. 2025;17(3):402. doi:10.3390/cancers17030402.

[10]Brain Metastases From Endometrial Cancer: Clinical Characteristics, Outcomes, and Review of the Literature. Bhambhvani HP, Zhou O, Cattle C, et al. World Neurosurgery. 2021;147:e32-e39. doi:10.1016/j.wneu.2020.11.087.

[11]A Nationwide Multi-Institutional Retrospective Study to Identify Prognostic Factors and Develop a Graded Prognostic Assessment System for Patients With Brain Metastases From Uterine Corpus and Cervical Cancer. Hayashi N, Takahashi H, Hasegawa Y, et al. BMC Cancer. 2017;17(1):397. doi:10.1186/s12885-017-3358-6.

荣誉主编