靶向胆固醇代谢! 中国科学院杭州医学研究所等单位合作发文：有前景的胃癌治疗策略|治疗|癌症|肿瘤|胃癌|胆固醇

6月29日，中国科学院杭州医学研究所/中国医学科学院北京协和医学院/浙江中医药大学/浙江大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Functional Suppression of SCAP Triggers Endoplasmic Reticulum Stress-Dependent Ferroptosis by Impairing Cholesterol Metabolism in Gastric Cancer”，本研究中，研究人员鉴定出SCAP的固醇感应结构域（SSD）是胃癌（GC）中的一个靶点，多组学分析证实肿瘤特异性SCAP高表达、预后不良以及合成通路过度激活。基于SSD结构的高通量筛选发现，天然化合物皂苷D（PD）是一种小分子SCAP抑制剂。PD可维持SREBP2的活化状态，却反常地阻断胆固醇外排。研究人员进一步证明，这种靶向SCAP的干预会启动GPX4级联介导的铁死亡，而通过抑制胆固醇合成或应激反应可逆转该过程。与顺铂相比，PD在体内表现出显著更强的抑瘤活性和更优的安全性。本研究揭示了SSD功能障碍通过胆固醇代谢失调导致铁死亡之间的因果关系，为利用代谢脆弱性开发GC治疗提供了新的范式。

胆固醇代谢重编程在胃癌进展与耐药中的关键作用

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第三大原因，目前在治疗上仍面临重大挑战，尤其是在有效靶向疗法的研发方面。代谢重编程已成为癌症的重要特征之一，与肿瘤的发生和进展密切相关。在癌细胞多种代谢改变中，胆固醇稳态失调尤为突出，且具有重要的功能意义。胆固醇不仅是细胞膜的关键结构成分，还作为一种信号分子，通过严格调控的生物合成和代谢通路促进肿瘤发生，从而驱动持续增殖、信号转导、肿瘤微环境重塑以及耐药性的形成。

PD通过破坏胆固醇代谢并诱导铁死亡，抑制患者来源类器官的生长和球体形成

为了评估SCAP SSD靶向治疗在胃癌中的临床转化潜力，研究人员使用来自两名初治胃癌患者（P1和P2）的患者来源类器官（PDOs）进行了药物测试，以最大限度地减少潜在的混杂因素。PD治疗显著抑制了类器官的生长和球体形成，表现为球体数量和直径的明显减少。值得注意的是，尽管SIM或4µ8C未能完全恢复球体数量，但这两种药物均部分逆转了球体直径的减小。这些结果凸显了内质网胆固醇积累及随后的内质网应激对SCAP SSD靶向抗肿瘤作用的至关重要贡献，支持了破坏胆固醇稳态作为胃癌中一种可行的治疗策略。

研究人员进一步探究了PD在PDO中的抑制作用是否在机制上依赖于铁死亡。Fer-1的共同处理显著逆转了被PD抑制的类器官生长和球体形成，证实了铁死亡是这些临床相关模型中PD介导细胞死亡的主要方式。