顺铂是一种于上世纪70年代获批的化疗药物，其至今仍是治疗卵巢癌、头颈癌等多种癌症的重要工具。过往研究已经揭示，顺铂进入癌细胞后，会与细胞核里的DNA结合，破坏DNA的结构，最终使癌细胞死亡。
但在治疗过程中，高达80%的卵巢癌患者最终会复发，且复发后的肿瘤对顺铂不再敏感，这种耐药性是肿瘤治疗领域最棘手的难题之一。目前，即使科学家将已知的机制全考虑在内，仍然无法完全克服顺铂耐药。这表明，顺铂可能还存在一些尚未揭晓的特有杀癌方式，而癌细胞可以进化出逃避该机制的策略。
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近日，《细胞-报告》上发表的研究为这一难题提供了全新的解答。研究发现，顺铂除了攻击DNA之外，还会加速微管末端关键结构的丢失，从而促使微管发生解体。然而，癌细胞在这种压力下，也能通过“重编码”其微管蛋白组成来应对药物攻击。其中，一种能够促进微管组装的蛋白TPPP3是微管系统重建的关键，而靶向这一蛋白或许能够抑制耐药癌细胞的活性，阻止肿瘤卷土重来。
研究中，作者首先比较了对顺铂敏感以及产生耐药的卵巢癌细胞，结果显示，两者的基因表达谱存在巨大差异，尤其是与微管相关的基因发生了广泛变化。微管是细胞骨架的重要组成部分，负责维持细胞形状、参与细胞分裂、物质运输等关键生命活动。
为了确认顺铂对微管的影响，研究人员在体外重建了微管的生长过程，并在培养条件中加入了适量的顺铂。结果显示，在治疗浓度下，顺铂能使微管的生长速度变快。但另一方面，微管结构“崩塌”的频率也显著增加了。这意味着，微管的动态平衡被破坏，它变得更加容易解体。进一步研究发现，顺铂加快了微管末端“GTP帽”的消失速度，而这个结构恰好是微管保持稳定的关键。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
分析显示，这些耐药细胞调整了微管蛋白不同亚型的组成比例，比如某些β-微管蛋白亚型在耐药细胞中显著增多；另外，微管蛋白上的多种化学修饰也发生了变化，从而增强微管的稳定性，并影响它与其他蛋白的相互作用。这些变化让微管能够有效地阻止顺铂的破坏。
在所有与耐药相关的基因变化中，TPPP3的上升幅度最大。TPPP3能够表达微管蛋白聚合促进蛋白3，并促进微管组装。它的水平越高，耐药细胞的微管稳定性就越强。研究人员额外分析了1400多名接受铂类化疗的卵巢癌患者的生存数据，他们发现TPPP3表达水平高的患者，总体生存率显著低于TPPP3表达低的患者。
这项研究表明，即使是一种被研究了几十年的“老药”，可能仍然存在没有完全理解的作用机制。顺铂不仅能攻击DNA，还能直接破坏微管的动态平衡。而癌细胞为了活下来，通过自我改造使微管系统变得更稳定，从而抵抗顺铂的杀伤作用。这一发现不仅解释了为什么一些癌细胞能逃过顺铂的打击，也为克服耐药提供了新思路，例如靶向TPPP3的分子或许有望帮助改善顺铂耐药，为患者延长生命。
参考资料
[1] Sachi Horibata et al, Cisplatin resistance in an ovarian cancer model is mediated by microtubule dynamics regulator TPPP3 in synergy with tubulin code rewiring, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117414
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