Cell Rep Med丨黄莹/潘昕/王文浩团队构建搭载纳米调节器的光控相变水凝胶用于抑制肿瘤术后复发|lox|微环境|手术|水凝胶|肿瘤|黄莹(演员)

临床上针对实体肿瘤的常用治疗方法之一是手术切除原发病灶，但是术后肿瘤依然存在复发风险，且治疗手段有限。手术切缘阳性及病灶部位富含脂肪酸的特殊微环境可能是造成肿瘤术后复发率高的重要原因。前期研究发现，在术后高脂环境中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage，TAMs）内脂滴大量堆积，且与免疫激活相关的基因受到抑制，倾向于促肿瘤型M2型TAMs极化。因此，如何将药物高效递送至手术切缘腔隙中的残余肿瘤细胞以及如何降低TAMs内脂滴水平从而恢复其抗肿瘤效应，是解决实体肿瘤术后复发的两大关键问题。

针对以上问题，近日，暨南大学黄莹副研究员与中山大学潘昕教授、王文浩博士团队在Cell Reports Medicine期刊上发表了题为Light-driventhermotropichydrogel withnanomodulatorenables lipid intervention andcavity delivery for postsurgical tumor therapy的研究论文，该团队基于脂质干预策略构建了一种搭载纳米调节器的光控相变水凝胶，通过光控凝胶-溶胶相变来高效递送药物，通过耗竭TAMs内的脂质及过氧化肿瘤微环境的游离脂肪酸来达到重塑TAMs的免疫功能和清除残余肿瘤细胞的目的，从而抑制肿瘤术后复发。

富含脂肪酸的肿瘤术后微环境被认为是驱动局部复发的关键生物学因素之一。与此同时，常规药物难以有效渗透并滞留于形态不规则、血供紊乱的手术残腔边缘，显著限制了术后辅助治疗的效果。研究者发现，该高脂微环境可促进TAMs胞内脂滴异常蓄积，并诱导其向免疫抑制性M2表型极化。研究者通过自组装的方式构建了一种纳米调节器（R@LOX），其可通过激活脂滴自噬与脂肪酸氧化通路，有效逆转该极化过程。

进一步，研究者构建了一种搭载R@LOX的近红外光响应型光控相变水凝胶递送系统（R@LOX loaded-light-driven thermotropic hydrogel, LTG@RL）用于肿瘤术后治疗。在激光照射下，LTG@RL发生可逆的凝胶-溶胶相变，从而增强对深部不规则残腔的顺应性填充与长效滞留能力，将R@LOX高效递送至切缘阳性处的肿瘤细胞。R@LOX发挥协同脂质干预作用。一方面，利用肿瘤微环境中游离脂肪酸催化生成脂质过氧化物，触发残留癌细胞铁死亡；另一方面，重塑TAMs极化表型，促使其由M2型向抗肿瘤M1型转化，进而恢复局部免疫监视功能。在术后黑色素瘤及乳腺癌小鼠模型中，LTG@RL显著抑制局部复发，显著延长了模型小鼠的中位生存期。此外，在非手术原位黑色素瘤模型中亦展现出明确的抑瘤活性。以上研究结果表明，LTG@RL通过结合“脂质代谢重编程”与“适应性手术腔递送”双重机制，为术后肿瘤复发的预防提供了兼具精准性与可行性的新途径。