6月30日，奥地利因斯布鲁克医科大学研究学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Metabolic inhibition of glutamate-cysteine ligase increases dendritic cell-mediated antitumor immunity in melanoma”，在肿瘤进展过程中，研究人员通过流式细胞术分析髓系亚群发现，肿瘤浸润的常规型2类DC和巨噬细胞数量减少，而中性粒细胞和单核细胞在晚期病灶中增多。体外实验表明，使用BSO干扰谷氨酸代谢可诱导源自tg(Grm1)EPv小鼠的细胞系发生免疫原性细胞死亡，即铁死亡。因此，研究人员评估了该抑制剂与免疫治疗联合应用作为治疗tg(Grm1)EPv小鼠模型中肿瘤的一种有前景的新策略。结果发现，当BSO与促进DC数量和活化的治疗方案联用时，可在体内延缓肿瘤生长。
黑色素瘤免疫检查点阻断治疗响应局限与新型治疗策略研发需求
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黑色素瘤是一种侵袭性极强的皮肤癌，死亡率较高。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法的引入显著改善了临床疗效，响应率高达50%，但仍有大量患者对这种一线治疗无反应，因此亟需开发新的治疗策略。
EPv小鼠中的联合治疗促进了活化DC细胞和T细胞的浸润
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为了进一步了解免疫细胞浸润情况以及浸润免疫细胞的活化状态，我们利用26色流式细胞术检测面板对治疗后肿瘤中的免疫细胞亚型进行了表征。此外，我们还采用了一个包含13种抗体的检测组合，以详细分析T细胞亚群。分析结果显示，与单用DC增强疗法相比，CD45+免疫细胞的浸润数量有所增加，在联合治疗组中进一步上升。为更深入地了解淋巴系和髓系细胞群体，我们通过手动门控识别出主要细胞群，并将其叠加在UMAP图上进行展示。
研究人员观察到，在树突状细胞增强治疗组和联合治疗组中，CD4+和CD8+ T细胞向肿瘤组织浸润，同时伴有CD4+调节性T细胞（Tregs）的招募。与树突状细胞增强治疗组相比，联合治疗组中CD8+ T细胞/Tregs的比例显著升高，表明具有潜在细胞毒性的CD8+ T细胞在数量上占优势，超过了具有免疫抑制功能的调节性细胞。为评估治疗后招募T细胞的功能状态，研究人员检测了活化标志物（CD44、CD69）的表达以及细胞因子（IFNγ、TNFα）的产生情况。联合治疗显著提高了活化的CD44+CD69+CD8+ T细胞的比例。同时，主要在联合治疗组中观察到能够同时产生IFNγ和TNFα的CD4+和CD8+ T细胞比例增加。这些结果表明，联合治疗促进了活化并能分泌细胞因子的CD4+和CD8+ T细胞向EPv肿瘤荷鼠肿瘤微环境中的浸润。
根据这些结果，DC增强治疗和联合疗法使肿瘤微环境（TME）中的树突状细胞（DC）亚群向cDC1和DN DC转变。联合疗法显著增加了活化的CD40+PD-L1− DC亚群向肿瘤的募集，这可能有助于提高TME的免疫原性。
EPv肿瘤中的联合治疗可促进活化树突状细胞和T细胞的浸润
回顾来看，本研究结果表明，谷胱甘肽代谢抑制剂与树突状细胞增强疗法联合治疗可改变肿瘤微环境的免疫原性。活化的树突状细胞和T细胞的浸润很可能有助于抑制肿瘤生长。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/6/e014808?__cf_chl_f_tk=KjiFR2rqcm5OOWP2RPoV2Gc8BMUHBNjoT0ZSjUgW7dk-1782882278-1.0.1.1-cfjJdR4DtDuXdsnDpQ8WQLneCzLnd5AKaWLrCOzb5Hw-36
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