元至正二十四年（1364年）三月初三日，朱元璋的第六子朱桢出生，母亲为胡氏。此前，朱元璋的五个儿子都是正妻马氏所生，所以朱桢为庶长子。这时，双喜临门，武昌前线捷报传来，陈友谅的儿子陈理投降，南方群雄中最有实力的陈汉政权灭亡，朱元璋心里别提多高兴了。朱元璋觉得是朱桢带来了喜气，高兴地说：“等到他长大，就封他为楚王”。
洪武三年（1370年）四月初七，朱元璋兑现诺言，册封朱桢为楚王，将武昌作为其封地。洪武九年（1376年），朱元璋让楚王朱桢和几位兄弟前往凤阳练兵，锻炼儿子们的军事才能，以便将来能够更好地藩屏王室。洪武十二年（1379年）二月初三日，朱元璋册封大都督府都督佥事王弼的女儿为楚王朱桢的王妃，成亲之后就要正式之国了。洪武十四年（1381年）正月，皇帝诏令楚王朱桢前往他的封国武昌，赐给他白银二万两、黄金一千六百两、纸钞二十万锭，赐给他的护卫官军纸钞二千二百锭。
次年（1382年）八月，因嫡母马皇后薨逝，朱桢前往南京奔丧。洪武十八年（1385年）三月，思州诸洞蛮作乱，命信国公汤和为征虏将军，江夏侯周德兴为之副，率师从楚王桢讨之，擒其渠魁，余党悉溃。十月，诏令楚王朱桢返回封国，汤和等人仍旧驻军安抚那里的百姓。洪武二十二年（1389年）正月，朝廷设立宗人府，朱桢被任命为右宗人。洪武三十年（1397年）五月，皇帝命令楚王朱桢率领军队征讨古州洞蛮，湘王朱柏做他的副手，平乱之后在铜鼓卫筑城而还，通过几次征讨南蛮，楚王朱桢威震南疆。但是天有不测风云，十一月初五日，楚王妃王氏病逝。
洪武三十一年（1398年）父亲朱元璋驾崩，侄子建文帝朱允炆登基和叔叔们的关系马上紧张起来。但楚王朱桢暂时没有受到波及，所以建文元年（1399年）四哥燕王朱棣起兵，楚王朱桢靖难之役期间始终保持中立。建文四年（1402年）七月，朱棣登基后楚王朱桢第一时间赴南京朝贺表示对新帝的拥护。朱棣也投桃报李，楚王朱桢告辞返回封国，皇帝赐给他二十表里的彩币，两万五千锭钞，随从的官员按照等级赐予不同数量的钞。在这之后，楚王和世子多次入朝觐见皇帝，并数次贡马，永乐十年（1412年）二月，朝廷追谥楚王生母充妃胡氏昭敬，并派遣官员前去祭祀。
楚王朱桢恭慎畏事，执守礼法，始终一心。在国四十余年，不非理取于民，他在位期间与朝廷关系融洽，永乐二十二年（1424年）二月二十二日，楚王朱桢薨逝，享年六十一岁，皇上悲痛悼念他，破例停止上朝七天，赐谥号为昭，赏赐祭祀用品，命令有关部门办理丧葬事宜。他生前选定今武汉江夏龙泉山作为葬地，此后历代楚王都葬于此，形成了“北有十三陵，南有九王寝”的明楚王墓群，如今是全国重点文物保护单位，墓中出土的鎏金铜封册等珍贵文物现收藏于湖北省博物馆。
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