Cell Stem Cell丨脑-肠-骨髓轴：中山大学赵萌/蒋琳加团队揭示压力致造血干细胞衰老的机制|cell stem cell|线粒体|细胞|骨髓

职场长期高压、学业持续焦虑、常年思虑紧绷的人群常会面临免疫力下降的困扰，比如换季频繁感冒、轻微伤口久不愈合、持续性疲惫乏力……

有研究证实心理压力会削弱机体免疫，但大脑的情绪应激信号如何跨越脏器屏障，最终损伤生成免疫细胞的造血干细胞，完整调控通路始终未能阐明。

2026年7月2日，中山大学赵萌教授、蒋琳加研究员团队（田晓彬、杨柯悦、王影、吴炳火为共同第一作者）在《Cell Stem Cell》上发表研究”Psychological stress drives aging-like hematopoietic stem cell dysfunction through a brain-gut-bone marrow axis”。

该研究揭示心理压力通过抑制内侧前额叶皮层（mPFC）与中脑导水管周围灰质（PAG）的神经活动，经交感神经通路重塑肠道微环境，减少罗伊氏乳杆菌丰度与代谢产物亚精胺水平，进而抑制造血干细胞自噬、诱发铁死亡应激，最终导致造血干细胞出现自我更新下降、淋巴分化受损的衰老样功能障碍，补充亚精胺或对应益生菌可有效逆转该损伤。

心理压力诱导造血干细胞出现衰老样功能异常

首先，研究团队构建了多种慢性心理压力小鼠模型（神经损伤 SNI、慢性可变应激 CVS、慢性束缚应激 CRS 等），通过旷场实验、强迫游泳、新奇抑制摄食、飞溅测试等行为学验证了焦虑抑郁样表型。

结果显示，压力小鼠造血干细胞数量减少、死亡增加，分化向髓系偏移、淋巴系分化能力下降，符合造血干细胞衰老的典型特征。通过骨髓移植实验验证，压力来源的造血干细胞移植后重建能力更差，淋巴系重建受损尤为显著，二次移植后功能下降更明显，说明压力直接损伤了造血干细胞的长期自我更新能力。

研究进一步通过 c-Fos 染色、功能核磁，筛选出压力下活动显著降低的两个脑区 mPFC 与 PAG。抑制这两个脑区可复现压力导致的造血损伤；反之激活脑区则能逆转压力小鼠的造血干细胞异常。转录组与衰老标记物 CDC42 染色证实，压力诱导造血干细胞呈现部分衰老样状态。

因此，长期压力通过抑制mPFC/PAG脑区，直接导致HSC数量减少、自我更新能力下降、分化异常。

亚精胺缺失通过自噬 - 线粒体通路诱发造血干细胞铁死亡

亚精胺：天然多胺，可调控自噬、发挥衰老保护作用。本研究发现其在压力下显著下降。

通过联体共生实验，研究证实循环体液因子介导了压力对造血的影响；进一步通过非靶向代谢组学筛选发现，压力小鼠骨髓与血清中的亚精胺含量显著下降。外源性补充亚精胺，可有效逆转脑区抑制导致的造血干细胞数量下降、衰老表型与分化异常，骨髓移植实验也证实其能恢复干细胞的长期重建能力。

机制上，亚精胺不足会抑制造血干细胞的线粒体自噬，导致线粒体活性氧与脂质过氧化累积，最终诱发铁死亡。使用铁死亡抑制剂、线粒体靶向抗氧化剂，或过表达铁死亡抑制蛋白 GPX4，均能显著减少造血干细胞死亡、改善造血功能。利用造血系统自噬缺陷小鼠验证发现，自噬缺失后亚精胺不再发挥保护作用，证实其通过恢复自噬缓解铁死亡与造血损伤。

因此，压力导致循环亚精胺减少，抑制造血干细胞自噬，诱发铁死亡，是HSC衰老的核心分子机制。