而后，清军大举进攻湖广（今湖南、湖北）、广西，意在彻底消灭最后一个南明政权——永历小朝廷，明军接连溃败，永历朝廷朝不保夕。雄踞云贵的大西军领导层敏锐地发现如果任由清军消灭永历政权，云贵之地也将难以保全。于是，孙可望、李定国等人于永历四年（1650年），率领大西军归附永历政权，数十万大西军在云贵厉兵秣马多年，又有云贵牢固的基地，顺理成章地成为了南明唯一能与清军主力正面野战的武装力量。永历六年（1652年），孙可望部署大西军在四川、湖南、广西三地展开反攻，是为川湘桂之战（也称川湘桂大反攻）。大西军的具体战略为：

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根据战略部署，孙可望的中路军强力牵制广西、湖南东部清军，直接导致后来孔有德、尼堪两大清军主力陷入孤立无援的境地。三月，李定国率8万精锐自贵阳东进，先入湘南，连克永州、衡州（今湖南衡阳）等城，后又攻破桂林，迫使满清定南王孔有德自焚而死，光复广西全境。十一月，满清宗室悍将、敬谨亲王尼堪率大军南下，李定国在衡州设伏，阵斩尼堪，从正面击溃满清八旗兵，一战粉碎八旗不可战胜的神话。

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川湘桂之战后，南明的老毛病（内讧）又双叒叕犯了，主帅孙可望嫉妒李定国的战功与威望，始刻意打压、猜忌李定国，处处掣肘东路军作战，使得李定国原本扩大战果的计划泡汤，清军则从容调兵南下，李定国只得退守武冈，湖南新复州县再次易手。满清平南王尚可喜亦率军自广东攻入广西，李定国好不容易收复的广西易手，川湘桂反攻成果荡然无存。