为什么传统抗抑郁药物需要连续服用数周才能见效，而低剂量氯胺酮却能在几小时内快速改善抑郁相关的绝望状态？过去，研究人员多从神经元的突触重塑角度解释这一现象，却长期忽略了大脑中的免疫细胞小胶质细胞的作用。
2026年7月2日，美国辛辛那提大学医学院Eric S. Wohleb教授团队在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表研究“Microglial brain-derived neurotrophic factor (BDNF) supports the behavioral and synaptogenic effects of ketamine”。
本研究证实，小胶质细胞来源的脑源性神经营养因子（BDNF）是氯胺酮发挥快速抗抑郁样行为效应与突触新生效应的必要条件；低剂量氯胺酮可上调小鼠前额叶皮层小胶质细胞的 Bdnf 基因表达，特异性敲除小胶质细胞 BDNF 后，氯胺酮诱导的应激应对行为改善、树突棘密度增加等效应均完全消失，揭示了小胶质细胞在氯胺酮药理机制中的关键作用。
氯胺酮诱导行为改善与突触新生，伴随小胶质细胞形态微调
Thy1-GFP小鼠：神经元表达GFP，便于观察树突棘形态。
研究者首先在 Thy1-GFP 小鼠中验证氯胺酮的经典效应，采用旷场实验（OFT）与强迫游泳实验（FST）评估行为表现，结合共聚焦成像分析前额叶皮层锥体神经元的树突棘密度。
结果显示，10 mg/kg 氯胺酮给药 24 h 后，小鼠旷场活动量无显著变化，排除了活动能力对行为结果的干扰；同时强迫游泳不动时间显著缩短，锥体神经元顶端树突棘密度明显升高，重复了氯胺酮快速抗抑郁与促突触新生的结论。后续通过3DMorph 三维重构技术分析小胶质细胞形态，发现给药后小胶质细胞数量无变化，但 24 h 时细胞领地体积与分支指数显著下降。
因此，氯胺酮诱导行为改善和突触新生的同时，小胶质细胞发生非炎症性形态调整。
氯胺酮特异性上调小胶质细胞的 BDNF 基因表达
为明确小胶质细胞的分子变化，研究者采用Percoll 密度梯度离心富集前额叶皮层细胞，再通过流式细胞分选（FACS）纯化 CD11b+CD45lo 的小胶质细胞，结合实时荧光定量 PCR（qPCR）检测基因表达水平。
结果显示，给药 4 h 时，小胶质细胞的稳态标记物（P2ry12、Csf1r 等）与炎症因子 Tnf 均无显著改变，仅 Bdnf mRNA 水平显著升高；24 h 时 Bdnf 仍维持上调，仅 Csf1r 出现轻度升高。
因此，氯胺酮并未诱发小胶质细胞的炎症反应，而是选择性提升了神经营养因子 BDNF 的转录水平，属于偏向神经营养的功能调控。
敲除小胶质细胞 BDNF，氯胺酮的药效完全消失
研究者采用条件性基因敲除技术构建小胶质细胞特异性 BDNF 敲除小鼠。
结果显示，基线状态下，敲除小鼠前额叶突触体的 GluN2B 蛋白含量显著低于对照，而 GluN2B 正是氯胺酮作用的核心 NMDA 受体亚基。行为实验中，对照小鼠给予氯胺酮后强迫游泳不动时间显著减少，敲除小鼠则完全无此效应。突触结构层面，对照小鼠给药后树突棘密度显著升高，敲除小鼠则未出现突触新生。
因此，缺失小胶质细胞来源的 BDNF 后，氯胺酮既无法改善应激应对行为，也不能促进突触生长，其药理效应几乎完全丧失。
全文总结
该研究突破了氯胺酮的突触与行为效应仅由神经元 BDNF 介导的传统认知，首次在体内证实小胶质细胞来源的 BDNF 是氯胺酮发挥快速药理作用的必需环节。氯胺酮可在不诱发小胶质细胞炎症活化的前提下上调其 BDNF 表达，通过调控突触 GluN2B 水平、促进树突棘新生，最终实现行为层面的抗抑郁样效应，为快速抗抑郁机制补充了关键的非神经元视角。
小编寄语：
研究为开发新一代快速抗抑郁药物提供了全新靶点，通过调控小胶质细胞的 BDNF 分泌，有望在保留快速起效优势的同时降低氯胺酮的相关副作用。
该研究也为部分患者氯胺酮应答不佳提供了细胞层面的潜在解释，为个体化抗抑郁治疗提供理论参考。
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106886.
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