抗HER2药物和相关副反应管理（第二讲）丨直播回顾|her2|免疫|单抗|治疗|贝伐珠

整理者：Tony

审核人：李慧教授、包大包版主

快速阅读指引：

抗HER2药物科普(约4200字，阅读约10分钟)

·过敏反应与输液反应

·消化道反应，包括恶心呕吐和腹泻

·血液学/心脏/神经毒性

·肝胆系统副反应

·呼吸系统毒性，重点是间质性肺病

·耐药机制与耐药后策略

在线答疑解惑(约1000字，阅读约3分钟)

·不同载荷之间的ADC药物能否换用？

·ADC耐药后能否加抗血管生成药物？还是直接换用TKI药物？

5月28日，南京天印山医院李慧教授在科普直播中，为大家系统讲解了HER2靶点是什么、抗HER2药物有哪些、不同药物怎么选。很多患者听完后表示：像德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗这样的ADC药物，以及宗艾替尼、塞伐艾替尼等TKI类药物，终于搞清楚了它们的区别和选择思路。

>>>抗HER2药物和相关副反应管理丨直播回顾

但新的问题也来了——药是有效，可副作用太难受了，怎么办？从恶心呕吐、腹泻、皮疹，到心脏毒性、间质性肺病，不同患者被不同的副作用困扰着。6月29日，李慧教授如约开展直播第二讲，全面、系统且又通俗易懂的讲明白抗HER2药物的副反应管理策略。

抗HER2药物副反应管理

一、过敏反应与输液反应

过敏反应和输液反应主要见于大分子药物，如单抗、双抗或ADC类药物。表现包括颜面潮红、寒战、发热，部分患者还可能出现恶心、眩晕、头痛、呼吸困难甚至血压下降。

两者有什么区别？过敏反应与免疫机制相关，是机体对特定抗原产生的特异性免疫应答，可以通过血液或皮肤试验检测到特异性抗体。而输液反应是一个更宽泛的概念，指的是输液过程中发生的、无法用已知药物毒性解释的反应，大多与免疫无明显相关性，也无法通过血液或皮肤试验来验证。输液反应通常不危及生命，主要表现为寒战、高热，像“打摆子”一样全身发抖，随后出现高热，伴有恶心、呕吐、头痛、四肢关节酸痛等，对症处理即可。而过敏反应可能危及生命，尤其是速发型过敏可引起休克，需要紧急抢救。

不过严重的过敏反应（3~4级）发生率非常低，在0.3%~0.9%之间。而且药物基本都在医院内输注，通过提前预防和及时处理是相对有保障的。对于有过敏史或既往发生过输液反应的高危人群，首次输注时会提前使用糖皮质激素、抗组胺药等预防措施，多数人经过预处理后副反应发生率会进一步下降。

二、消化道反应——恶心呕吐

发生率约为35%~76%，跨度很大，与药物致吐性高低、个人体质和精神因素都有关系。有的人“喉咙浅”更容易吐，有的人神经大条反应就轻。还有一种叫“预期性呕吐”——患者虽然没有经历过，但看到别人吐过，下次自己用药时脑子里就重现那个画面，还没用药就开始不舒服了。

ADC药物之所以会引起恶心呕吐，是因为它携带的有效载荷本身就是细胞毒药物。细心的患者看说明书就会发现，ADC携带的药物类型如微管蛋白抑制剂（类似紫杉醇）或拓扑异构酶I抑制剂（类似伊立替康），这些和化疗药物作用机制是一样的。

预防是关键：已经发生恶心呕吐再去补救，效果会差很多。医生会根据药物的致吐等级来选择止吐方案：两联疗法（五羟色胺受体拮抗剂+小剂量激素）对大部分患者能够起效；对于致吐性更高的药物或人群，会加用NK1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）形成三联疗法；必要时再加奥氮平形成四联疗法，能预防绝大部分恶心呕吐。

易吐人群：年轻女性、既往妊娠时呕吐严重的患者，一般会主动提高一级预防力度。

患者自己能做什么？放松心态，不要紧张，相信医生能处理好。饮食上适当清淡，少吃多餐，可以在输液前稍微吃点东西但不要吃太饱，输液过程中少进食，结束后由自己掌握。还要注意延迟性恶心呕吐，不是所有人都发生在用药当时，有的第二天第三天才会出现，可能持续一周左右，这也是医生建议用药当天不要立即回家的原因之一。如果实在吃不下，不要焦虑，身体有自我修复能力，偶尔一两顿吃不好不会把身体拖垮。食欲不好时可以适当放宽饮食限制，吃点水果零食让自己舒服一点。

三、消化道反应——腹泻

腹泻在HER2小分子TKI药物中非常典型，ADC药物也有但发生率相对低。

腹泻的原因：HER2受体在健康的胃肠道也有表达，参与黏膜修复。泛靶点TKI抑制HER2受体的同时会误伤正常肠道细胞，导致腹泻。ADC的腹泻则与细胞毒载荷（如拓扑异构酶抑制剂）本身的副作用、脱靶效应以及对肠道细胞的直接损伤有关。

腹泻的管理：出现腹泻，首先要排除感染和其他原因（如不全性肠梗阻），不要一拉肚子就觉得一定是药的问题。确定是药物相关腹泻后，根据分级处理：1级（次数不多），调整饮食结构，少吃粗纤维食物，口服补液盐，必要时用洛哌丁胺（易蒙停）；≥2级（一天增加4~5次以上），暂停抗肿瘤治疗，在医生指导下使用止泻药，48小时无改善需就医，可能需要住院处理，加用奥曲肽减少肠道液体分泌。重度腹泻伴脱水、低血压等需要立即住院。

预防腹泻：高风险人群（女性、体重<45kg、年龄>60岁、有腹盆腔放疗史等）可预防性使用易蒙停。还可以采用“小剂量导入”策略，如奈拉替尼从最低剂量开始，两周后再逐渐加量，能显著降低严重腹泻的发生率。

四、血液学毒性

血液学毒性在ADC药物中比较常见，三种血细胞都有可能下降，但每种ADC侧重点不同。例如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）容易引起血小板下降，德曲妥珠单抗（T-DXd）容易引起贫血。

肿瘤内科医生处理骨髓抑制非常有经验，现在有各种升白细胞、升红细胞、升血小板的药物，既有短效也有长效，用起来很方便。如果预测中性粒细胞减少风险很高（如中性粒细胞<0.5×10^9/L），可以在用药后24~48小时预防性使用升白针。

患者需要注意：定期监测血常规，出现≥2级的血液学毒性需要干预，≥3级除了暂停用药还要考虑后续减量。营养均衡、充分休息对骨髓功能恢复有帮助。食疗方面，患者间分享的五红汤、鱼子鱼泡等虽无科学证据，但医生不反对尝试，同时这也体现了患者积极参与管理副作用的态度。

五、肝胆系统副反应

肝功能损伤包括转氨酶升高、黄疸、乙肝病毒激活、免疫相关肝病等。ADC药物引起的转氨酶升高发生率约37%~67%，部分可能出现≥3级的严重损伤。

ADC的肝毒性主要来自细胞毒载荷的肝损伤和脱靶效应；小分子TKI的肝损伤则主要是代谢产物对肝细胞的直接毒性。

特别提醒：如果合并乙肝或丙肝病毒感染，治疗前必须控制病毒，否则抗肿瘤治疗会叠加肝脏毒性，造成难以逆转的肝损伤。部分肝损伤不只是转氨酶升高，可能引起结节再生性增生、肝肺综合征等罕见但严重的并发症。如果出现黄疸、腹痛，除了停药保肝，一定要做影像学检查（肝脏彩超或核磁），排除胆道梗阻——否则光保肝降酶是降不下来的。

预防和监测：治疗前必须检测肝功能，有基础肝病者（包括乙肝丙肝）需抗病毒治疗；肝脏肿瘤负荷大的患者也需重点关注；治疗期间戒烟忌酒、规律作息、多食富含维生素的蔬果和优质蛋白，避免高油高糖食物。定期复查肝功能，关注皮肤和小便颜色变化。

六、心脏毒性

主要表现为无症状的左室射血分数下降（LVEF下降），也就是心脏“泵血”的能力减弱了。正常人的LVEF在50%以上。心脏毒性在单抗类（如曲妥珠单抗）和部分ADC药物中发生概率相对多一些。

重要区别：如果心脏毒性是由抗HER2单抗或TKI引起的，通常是可逆的；但如果联合了蒽环类化疗药（如多柔比星）造成的心肌损伤，往往是不可逆的。

处理措施：暂停抗HER2治疗，在心脏专科医生指导下使用ACEI/ARB类药物或β受体阻滞剂。绝大多数人不需要永久停药。

预防和监测：治疗前评估心功能，有高血压、糖尿病或心血管疾病的患者是重点监测对象。定期做心脏彩超和心肌酶谱检查，即便感觉良好也要坚持。用药期间注意身体变化：活动后胸闷气短、平躺喘不上气、下肢对称性水肿、站起来头晕眼花等，都可能是心脏毒性的信号。日常控制体重、低盐低脂低糖饮食、适当有氧运动也有帮助。

七、神经毒性

发生率相对较低，主要表现为手脚麻木、感觉异常（如手指捏东西感觉不到）。治疗核心是控制症状，尽可能不停药。可用营养神经的药物如维生素B1、甲钴胺等。≥2级需要停药，恢复后可考虑减量再用，一般不会出现≥3级的严重反应。

八、呼吸系统毒性（重点：间质性肺病）

这是ADC药物中最被关注的安全性风险。间质性肺病（ILD）是一组以肺泡炎和肺间质纤维化为特征的疾病，严重时可发展为呼吸衰竭。

发生率：ADC药物ILD发生率约3%~16%，与种族、年龄、吸烟史、基础肺功能、肺部基础疾病及联合用药等因素有关。

监测方法：血氧饱和度监测（正常>95%）和定期胸部高分辨率CT（HRCT）检查。典型影像表现包括磨玻璃影、小叶间隔增厚等。

管理原则：一旦怀疑或确诊ILD，无论分级，第一件事是暂停ADC治疗。≥2级通常永久停药（特殊情况例外）。糖皮质激素是核心治疗药物：1级可使用激素防止加重；2级及以上积极使用激素；3级需要大剂量冲击疗法。

预防：用药前评估肺功能风险，对高危人群谨慎选择药物。患者要密切关注任何新发或加重的呼吸道症状（咳嗽、气短、发热等），早期识别、早期干预是避免ILD恶化的关键。监测方面，按医嘱定期复查CT和血氧饱和度。

九、眼毒性、口腔黏膜炎与皮疹

眼毒性：表现为视力模糊、视力下降、复视、眼睛干涩等，发生率通常不超过10%。

口腔黏膜炎和皮疹：口腔溃疡在吡咯替尼和部分ADC药物中比较明显。皮疹包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、手足综合征等。

管理建议：保湿和防晒非常重要——患者一定要重视。瘙痒时不要用手抓。严重皮疹（面积>30%）需停药，可口服米诺环素或多西环素。口腔溃疡重在预防，加强漱口，用软毛牙刷，避免含酒精的饮料。

十、不良反应的预防与分级管理

预防原则：识别高风险人群，避免具有协同损害的联合治疗方案。提前做好预防措施，包括预防性止吐、保肝、护心、预防性升白细胞、漱口等。患者力所能及的事情要尽量做到。

分级处理原则：

1级大多无需特殊处理；
2级需暂停治疗，待不良反应恢复至≤1级后，按原剂量或降低1个剂量水平继续治疗；
3~4级需暂停治疗，恢复后降低1个剂量水平继续治疗。若3周内仍不恢复，应考虑终止治疗。
重症患者应及时进行专科甚至MDT会诊。MDT会诊时应考虑科室多样性，包括中医在内，只要能减轻不良反应、尽快恢复的都可以尝试。

十一、耐药机制与耐药后策略

耐药机制：

HER2受体相关机制：肿瘤异质性（不同部位基因突变不同）、HER2表达下调或丢失（肿瘤细胞在药物压力下“隐藏”靶点）、受体结构改变（无法形成有效二聚体）、基因突变（新突变导致药物无法有效结合）。
下游信号通路异常与旁路激活：阻断一个靶点后，肿瘤细胞会绕道激活其他通路，就像蜘蛛网一样四通八达。
肿瘤微环境改变：免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞）增加，导致免疫逃逸。
肿瘤细胞内在改变：肿瘤干细胞富集（耐药细胞不断繁殖）、上皮间质转化。
药物代谢异常（ADC特有）：内吞和溶酶体处理异常、药物外排泵上调、细胞毒载荷本身耐药。

耐药后策略：

1.更换不同作用机制的靶向药物：ADC耐药可换TKI，或换用不同载荷的ADC，或换其他靶点（如TROP2、HER3）。

2.保留曲妥珠单抗的联合治疗（主要参考乳腺癌）：在保留曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗或更换化疗药。

3.联合治疗策略：

ADC联合免疫治疗（Destiny-Lung03研究已见初步疗效）
ADC联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）
TKI联合抗血管生成药物（吡咯替尼+阿帕替尼/安罗替尼/贝伐珠单抗）
TKI联合ADC（大小分子联合，乳腺癌已有研究）
联合化疗（阿法替尼联合化疗等）
双靶联合（曲帕双靶+化疗）
联合其他靶向药（如mTOR抑制剂）

4.化疗：当靶向和ADC都耐药时，化疗是重要的补充手段。

5.参加临床试验：新药如双抗、新靶点ADC的临床试验是绝境中的希望。

耐药后决策要点：判断局部进展还是全身进展、既往抗HER2治疗的疗效和线数、突变亚型、脑转移情况、基础疾病状态（肺功能/骨髓功能/肝肾心脏功能）、基因动态变化（建议再次活检或液体活检指导精准用药）。

在线答疑解惑

问：上期直播后有患者讨论不同载荷之间的ADC药物换用。如恩美曲妥珠单抗对HER2突变肺癌的客观缓解率为40%左右，而且携带的细胞毒药物和德曲妥珠单抗是不一样的。那么恩美曲妥珠单抗耐药之后，再用德曲妥珠单抗效果怎么样？

李慧教授：ADC耐药后换用另一个ADC的数据目前还不多。从机制上看，恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗的载荷不同，一个是微管蛋白抑制剂，一个是拓扑异构酶I抑制剂，理论上可以尝试。

但理论不等于临床，还需要更多数据验证。而且到这个阶段，治疗已经偏后线，还要考虑患者能否耐受。德曲妥珠单抗的副作用相对较大。

乳腺癌中这类交叉换药用得比较多，经验也更丰富，但肺癌方面还需要进一步验证。

问：52岁男性患者，去年6月确诊HER2 20号外显子插入突变（772-775位点），突变丰度43%，合并PIK3CA错义突变。第一次用了培美曲塞加卡铂化疗，基因检测结果出来后改用德曲妥珠单抗治疗，目前用了15次。期间对腰椎骨转移和原发病灶都做了放疗。最近检查CEA略有上升（从二点几到三点几），但6月份的增强CT显示病灶和之前相仿，身体状况也都挺好。想问如果后续德曲妥珠单抗耐药了，能不能加上贝伐珠单抗，或者直接换成宗艾替尼？

李慧教授：这位患者目前疗效很好，建议维持原方案。他担心的是将来耐药后还有没有其他选择，这正是刚才提到的策略问题——ADC联合免疫、抗血管生成药物或小分子TKI，都是可以探索的方向。

关键要看耐药时的进展模式。如果是局部进展，可以在现有基础上做加法，根据身体状况、耐受性和经济条件综合选择。如果是全面爆发，可能需要放弃德曲妥珠单抗，换用其他ADC或换成宗艾替尼等TKI。ADC和TKI之间可以循环尝试，选择还是比较多的。

具体方案要等到耐药后，看肿瘤的具体形态、进展范围，以及是否有再次活检的机会，综合评估才能制定后续策略，这是一个需要实战应对的过程。

结束语

李慧教授最后总结道，对于HER2突变的患者来说，现在已经看到了越来越多的希望——药物在不断涌现，可及性也越来越好。在用好这些药物的同时，也请大家一定关注副作用的预防和管理。提前了解、提前准备，就能更好地度过治疗中的每一个关口，让抗癌之路走得更稳、生活质量更高。路在延伸，前方有光，我们一起向前！