心血管疾病是全球范围内导致死亡和致残的首要原因，血栓形成是其核心病理基础。目前临床常用的抗血小板药物（如阿司匹林、氯 吡 格雷） 虽然能有效抗 栓 ，但 也 伴随出血风险增加。因此，开发兼具强效抗血栓作用与低出血风险的新型药物，是心血管药物研发长期面临的重大挑战。
近 日，中国科学院生物物理研究所王磊研究组 、江涛研究组 及华中科技大学同济医学 院方超研究 组 在Science Advances 期刊发表题为 Luminespib and AZ5104 are effective antithrombotic drugs via targeting the platelet Ero1α-PDI pathway 的研究论文。 该研究首次发现两种临床 期 药物 —— Luminespib （ 靶向 Hsp90 的抗肿瘤临床期药物，又名 AUY922 ） 和 AZ5104 （ 靶向 EGFR 的抗肿瘤药 物 奥希替尼 的代谢物） —— 可通过 抑制 血小板的 Ero1α-PDI 氧化 折叠 系统，实现强效抗血栓且不增加出血风险，为抗血栓药物研发开辟了新方向。
蛋白质二硫键异构酶（PDI）是血小板表面整合素 αIIbβ3 激活的关键调控因子， 抑制 PDI 活力 被认为能有效 抗血小板聚集和抗血栓同时不增加出血风险， 因此 近年来针对 PDI 的新 型 抗血栓药物研发方兴未艾【1】。 生物物理所 王磊 / 王志 珍 研究 组 多年来 围绕 PDI 的 活力 调节及其在内质网 稳态 中的作用取得了系列性成果【2】， 明确了 氧化态而 非还原态 PDI 才能引起血小板聚集和粘附，并且 PDI 的氧化状态需要依靠其上游巯基氧化酶 Ero1α 来 维持【3】。鉴于现有 PDI 或 Ero1α 抑制剂普遍具有特异性差、生物利用度低的问题，研究组率先提出靶向 Ero1 α -PDI 特异的互作界面作为 Ero1 α -PDI 相关疾病药物 开发的新策略【4】。根据这一思路， 研究团队 设计了一套精巧的包括正向和负向筛选的 三级高通量筛选平台，从 FDA 批准的 临床 期 化合物 库 中筛选出 Luminespib 和 AZ5104 两个 小分子 。 有意思的是， 这两种化合物 并非直接攻击氧化还原酶的活性中心，而是 特异 且可逆地 结合 PDI 上一个独特的底物识别 疏水口袋，阻断 Ero1α 与 PDI 的功能 互作 ， 别构抑制 Ero1 α -PDI 电子传递链， 因此并 不影响其 它 PDI 家族成员的活性。
在血小板上， 两种 药物 剂量依赖性地 抑 制了整合素 αIIbβ3 的激活和血小板凝 结 。更关键的是，在 血小板 特异性敲除 Pdi 或 Ero1a 的小鼠上，这两种 药物 的抗血小板作用几乎完全消失 ， 说明它们的活性严格依赖于 Ero1α-PDI 通路而非 其它靶点 。同时这种 抑制作用具有可逆性，为降低出血风险提供了重要保障。 Luminespib 和 AZ5104 表现出独特的双重抑制模式：一方面阻断 了 血小板表面 Ero1α-PDI 驱动 的 整合素 αIIbβ3 活化，另一方面还 抑 制了 血小板 内部由 同一通路 介 导的钙信号。在激光诱导的动脉血栓模型和 氯化铁 诱导的颈动脉血栓模型中，两种药物均显著抑制了血栓形成的进程。 重要的是， 这两种化合物都没有延长小鼠的尾出血时间，与阿司匹林联用也 不 额外增加出血风险 —— 这无疑为它们的后续 临床转化 增添了重要的安全筹码。
该研究不仅发现Luminespib和AZ5104可作为新型抗血栓候选药物，更提出了靶向Ero1α-PDI互作界面的变构抑制策略，为抗血栓药物研发开辟了兼顾疗效与安全性的新路径。鉴于Ero1α-PDI系统也是极具前景的抗癌靶点，Luminespib和AZ5104有望在肿瘤合并高血栓风险的癌症患者中发挥“一石二鸟”的治疗作用。
中科院生物物理所 王磊 研究员、江涛研究员、华中科技大学同济医学 院方超 教授 为该论文的 共同 通讯作者， 中科院生物物理所 博士研究生 孙硕 、 副 研究员宫维斌、华中科技大学同济医学院 博士后 吕 珂 玉为论文的共同第一作者。 北京大学 医学 部 付毅 团队为 该项工作 做出了重要贡献 。
图： Luminespib 和 AZ5104 抑制血小板活化 和聚集 的分子机制示意图。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg2095
制版人： 十一
参考文献
[ 1 ] Jiang L, Yuan C, Flaumenhaft R, Huang M. Recent advances in vascular thiol isomerases: insights into structures, functions in thrombosis and antithrombotic inhibitor development.ThrombJ. 2025 , 23:16.
[ 2 ] Wang L, Wang CC. Oxidative protein folding fidelity and redoxtasis in the endoplasmic reticulum.TrendsBiochemSci.2023 , 48:40-52.
[ 3 ] Wang L, Wang X, Lv X, Jin Q, Shang H, Wang CC, Wang L. The extracellular Ero1α/PDI electron transport system regulates platelet function by increasing glutathione reduction potential.Redox Biol.2022 , 50:102244.
[ 4 ] Wang L, Yu J, Wang CC. Protein disulfide isomerase is regulated in multiple ways: Consequences for conformation, activities, and pathophysiological functions.Bioessays.2021 43:e 2000147.
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