2026年7月8日，海军军医大学侯晋教授团队在《自然·遗传学》上发表了题为《代谢和表观遗传重编程的脾脏TRNP1hiCD8⁺T细胞加剧肝纤维化》的研究论文，这项研究通过大规模人群队列和多组学分析发现，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者存在脾脏增大的现象，并鉴定出一群在脾脏中被特异性诱导的TRNP1hiCD8⁺T细胞，这些细胞通过分泌INSR-α蛋白激活肝星状细胞从而加重肝纤维化。
研究团队在招募的4537名参与者中发现，随着MASLD严重程度的增加，患者的脾脏体积也显著增大，并且脾脏大小与肝脏脂肪含量呈负相关。在小鼠模型中，研究人员利用多种饮食诱导的MASLD/MASH模型同样证实了脾脏与体重比值的增加。为了深入探究脾脏中究竟发生了什么变化，研究团队对MASLD/MASH模型小鼠的脾脏细胞进行了单细胞转录组测序，结果显示脾脏中的CD8⁺T细胞数量显著增多，并且在这些细胞中一个名为TRNP1的转录因子被异常激活，TRNP1原本被认为主要参与大脑皮层的发育过程，其在免疫细胞中的促纤维化功能尚属首次发现。通过构建CD8⁺T细胞特异性敲除小鼠，研究团队证实了这些TRNP1阳性细胞确实是加重肝脏纤维化的直接推手，当这些细胞被过继转移到正常小鼠体内时，后者即便在健康饮食条件下也表现出了明显的纤维化倾向。
在分子机制层面，研究团队发现甲基供体不足是诱发这一系列事件的关键环境因素，MASLD/MASH模型中所采用的胆碱/蛋氨酸缺乏饮食导致了机体的甲基供体短缺，这种短缺引发了脾脏CD8⁺T细胞内DNA甲基化水平下降以及组蛋白H3K27me3修饰的减少，与此同时H3K27ac修饰和增强子-启动子之间的染色质相互作用却得到了加强，这些表观遗传信号的协同变化在空间上重新组织了染色质的拓扑关联结构，最终解除了对Trnp1基因的转录抑制。TRNP1蛋白表达后进一步在转录水平激活了FURIN和CTSD两个蛋白酶的表达，FURIN负责将胰岛素受体的前体切割为成熟的α亚基和β亚基，而CTSD则促进成熟INSR-α在细胞膜上的脱落使其释放入血成为分泌型蛋白。研究团队通过蛋白质组学筛选和孟德尔随机化分析确认了INSR-α是TRNP1hiCD8⁺T细胞发挥促纤维化功能的核心效应分子，该蛋白通过血液循环到达肝脏后结合并激活肝星状细胞表面的胰岛素受体，启动下游ERK-p90RSK信号通路，促使肝星状细胞活化并大量分泌细胞外基质。
研究者采用了INSR中和抗体以及现有临床药物ersodetug进行干预，结果显示这两种处理均能显著减轻模型小鼠的肝纤维化程度并且对血糖代谢没有产生明显的不良影响。在MASLD患者的外周血样本中，研究团队同样观察到了TRNP1、FURIN、CTSD的高表达以及血清INSR-α的升高，这些指标与肝纤维化评分呈显著正相关，进一步支持了该机制在人类疾病中的保守性和临床转化潜力。
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