Nat Methods | 原致远/宋江宁/王智康团队开发空间跨组学白盒翻译方法——NicheTrans|免疫性疾病|微环境|组学|细胞|翻译|转录组

近年来，空间组学技术快速发展，推动生命科学研究从“识别组织中有哪些细胞”进一步走向“解析细胞在空间环境中如何相互作用”。空间转录组、空间蛋白组等技术实现了组织原位观察复杂的分子图谱，为神经科学、肿瘤学、发育生物学和疾病机制研究提供了重要工具。然而，真实生物系统通常涉及多个分子层面的协同调控，仅依赖单一组学信息，仍难以全面揭示其复杂机制。

空间多组学技术为系统理解组织微环境提供了新的可能，但在实际应用中仍面临实验流程复杂、技术门槛高、成本较高和数据可及性有限等挑战。与此同时，现有单细胞跨组学翻译方法大多未充分利用空间微环境信息，难以直接适用于信息维度更丰富的空间组学场景。因此，如何基于更易获取的空间单组学数据重建多组学信息，成为空间组学智能分析中的重要问题。

针对这一挑战， 2026 年7月9日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院原致远、王智康团队与澳大利亚莫纳什大学宋江宁团队，在Nature Methods发表题为NicheTrans: Spatial-aware Cross-omics Translation的研究论文。该研究提出了空间感知跨组学翻译深度学习框架NicheTrans，可将空间位置信息、组织形态学特征和细胞类型标注等多模态信息整合到跨组学翻译过程中，实现对目标组学信息的精准预测。进一步的模型解释分析还能够帮助研究者探究跨组学关联，解析潜在的空间调控机制。

研究亮点

1. 从单细胞到空间 niche ：让跨组学翻译回到组织语境中

不同于传统单细胞跨组学翻译方法主要依赖细胞自身特征进行推断， NicheTrans 将细胞置于其真实组织微环境中进行建模。即以中心细胞及其空间邻近细胞共同构建局部 niche ，并进一步区分中心细胞、一阶邻居和二阶邻居，从而形成具有空间层级结构的细胞微环境表示。通过这种 niche-aware 建模策略， NicheTrans 能够学习不同空间尺度下细胞之间的依赖关系，捕捉由组织结构、邻域组成和局部细胞互作共同塑造的分子调控模式。由此，模型可以更有效地区分 “ 自身表达相似但空间微环境不同 ” 的细胞状态，为空间组学场景下的跨组学翻译提供更符合组织原位特征的算法基础。

2. 融合分子、空间与形态等线索：多模态刻画细胞原位状态

NicheTrans 提出了一种灵活的多模态融合策略，可根据数据可用性整合源组学特征、空间位置、细胞类型标注和 H&E 图像特征等信息。模型首先对源组学表达和组织形态等连续特征进行语义编码，获得可用于跨组学翻译的高维表示；同时，通过可学习的语义 token 注入细胞类型、邻域层级等离散或结构化先验信息，使模型能够显式感知细胞身份与空间微环境。随后，NicheTrans 引入 Transformer 模块，学习中心细胞与邻域细胞之间的长距离依赖关系，捕捉跨细胞、跨空间尺度的信息传递与联系。通过“语义编码、token 注入与 Transformer 建模”的协同设计，NicheTrans 能够更充分地融合多源信息，提升对空间异质性和目标组学信号的预测能力。

3. 从预测到解释：揭示空间微环境中的分子关联逻辑

NicheTrans 不仅面向目标组学数据生成，还引入基于 integrated gradients 的模型解释机制，通过梯度归因量化源组学特征、细胞类型组成和空间微环境信息对目标分子信号预测的贡献，并进一步追溯特定蛋白信号或代谢物空间分布背后的关键基因程序和细胞状态。基于这些归因结果，研究者还可以在组织空间坐标上可视化关键输入特征与目标组学信号之间的关联，从而直观呈现潜在调控关系在空间微环境中的分布模式。由此，模型能够在输入特征与目标组学信号之间建立可解释的跨模态联系，为解析复杂组织微环境中的分子调控关系提供计算入口。

在多类空间多组学场景中取得优异表现

研究团队在五类代表性空间多组学数据中系统验证了 NicheTrans 的性能，覆盖帕金森病、阿尔茨海默病、乳腺癌、淋巴结组织和小鼠胚胎脑发育等不同生物学场景，任务包括转录组、代谢组、转蛋白组、染色质可及性之间的双向翻译。

1.在帕金森病小鼠脑中连接转录组和代谢组，解析患病脑区和疾病机制

在空间转录组—代谢组数据分析中，NicheTrans 能够基于空间转录组表达数据准确预测代谢物的空间分布，并在多项评价指标上优于 totalVI、Polarbear、BABEL、JAMIE、cTP-net 和 sciPENN 等已有方法。进一步分析表明，NicheTrans 生成的空间多组学数据能够识别单一组学数据难以区分的多巴胺耗竭相关脑区，进一步凸显了多组学特征在解析复杂组织空间结构中的价值。

在机制层面，研究团队以 PD 相关代谢信号 m/z 674.28592 为例，利用模型解释方法追溯相关的输入基因程序。NicheTrans 识别出 Tac1 、 Pcp4 、 Penk 、 Gpr88 、 Pdyn 、 Hpca 等与神经肽、钙信号、GPCR 信号和多巴胺调控相关的基因；且这些基因在完整侧与损伤侧组织中呈现出显著差异。进一步的功能富集分析指向信号转导、阿片样信号、GPCR 下游信号和 5-羟色胺神经递质释放循环等通路。上述结果与帕金森病中氧化应激、炎症反应、自噬失衡和多巴胺信号紊乱等机制相呼应，显示 NicheTrans 不仅能重建代谢图谱，也能帮助建立“空间代谢物-基因程序-疾病区域”之间的联系。

2.在阿尔茨海默病鼠脑模型中预测Aβ和p-tau空间分布，解析Aβ斑块组织结构和多尺度关联机制

在 STARmap PLUS 阿尔茨海默病小鼠脑数据中，NicheTrans 将空间转录组翻译为空间蛋白组，重点预测 AD 病理标志物 Aβ 和 p-tau。与领先的单细胞翻译方法相比，融合细胞类型信息的 NicheTrans* 在 AUROC、 Specificity、Sensitivity 和 F1-score 等指标上表现更优。进一步的跨平台 Slide-seqV2 验证显示，NicheTrans 仍能保持稳定的预测性能，提示其学习到的空间微环境与蛋白信号之间的关联并非平台特异性模式，而是具有较强可迁移性的病理微环境表征。

研究团队进一步以预测得到的 Aβ 作为空间地标，重建 Aβ 斑块微环境周围的细胞邻近关系。结果显示 Micro3、Astro3 和 Oligo1 等细胞亚型在 Aβ 斑块周围显著富集，与实测 Aβ 的分析结果一致。其中，Micro3 更靠近 Aβ 斑块核心，而 Astro3 和 Oligo1 更倾向于分布在外层区域，复现了既往研究中提出的 Aβ 斑块“核心-外壳”式微环境结构。

在跨组学关联分析中，NicheTrans 识别出 Cst7 、 Ctsb 、 Trem2 、 Apoe 等 Micro3 标志基因，以及 C1qa 、 Cst3 、 Tpt1 等候选基因，其中 Trem2 、 Apoe 和 C1qa 与 AD 相关免疫反应、脂质代谢及补体通路密切相关。通路与疾病富集分析进一步显示，这些基因主要涉及先天免疫、免疫系统及 Toll 样受体通路，并显著关联阿尔茨海默病。

此外，我们首次在空间尺度上可视化了关键基因与 Aβ 蛋白信号之间的相互作用，揭示了 AD 病灶区域内小胶质细胞状态变化与 Aβ 蛋白沉积之间的空间耦合关系。其中， NicheTrans 识别到编码趋化因子的 Ccl6 基因，而趋化因子信号与神经炎症过程中小胶质细胞的激活和募集密切相关，提示 Ccl6 可能参与 Aβ 沉积相关免疫微环境的塑造。该发现从空间层面为解析转录调控、免疫反应与 Aβ 病理积累之间的互作关系提供了新的视角。

3.在非脑组织中验证泛化能力

除了高度结构化的脑组织，研究团队还在人类乳腺癌、人类淋巴结和小鼠胚胎脑发育组织等更复杂、细胞组成更异质的生物场景中系统评估了 NicheTrans 。结果表明， NicheTrans 不仅适用于空间转录组到蛋白组的翻译任务，也能拓展到转录组与染色质可及性之间的双向翻译，显示出较好的跨组织、跨模态适用性。

在人类乳腺癌组织中，模型基于 Xenium 空间转录组预测免疫荧光蛋白信号，并在局部区域保持与真实蛋白分布相近的空间连续性，说明其能够捕捉肿瘤组织中由细胞邻域和微环境结构共同塑造的蛋白表达模式。这对于解析免疫细胞浸润、肿瘤微环境分区以及蛋白标志物空间异质性具有潜在价值。

在人类淋巴结数据中， NicheTrans 进一步验证了其在免疫组织中的适用性。淋巴结具有明显的免疫功能分区和复杂的细胞互作网络。 NicheTrans 能够利用空间转录组信息重建与免疫细胞状态和组织区域相关的蛋白信号，提示模型不仅学习了单个spot的分子特征，也捕捉到了免疫组织中spot邻域结构与功能状态之间的对应关系。

在小鼠胚胎脑发育组织中， NicheTrans 则被用于评估转录组与染色质可及性之间的跨模态、跨时间的双重翻译能力。胚胎发育过程伴随着剧烈的细胞命运决定、组织分化和调控元件重塑，因此是检验模型能否捕捉发育关系的重要场景。实验结果表明， NicheTrans 能够在空间上恢复与发育区域相一致的分子模式，并在转录表达与染色质开放状态之间建立有效映射，验证其对发育组织中的时空调控程序也具有建模能力。

上述结果表明，NicheTrans不依赖于特定的组织结构或技术平台，具有良好的跨场景推广能力，可为空间多组学数据整合与生物学机制解析提供通用框架。

小结

空间多组学正在成为理解组织结构、细胞互作和疾病机制的重要技术方向，但其实验门槛和成本仍限制了广泛应用。NicheTrans 通过计算方式从更易获取的空间单组学数据推断目标组学层，为研究者提供了一种经济、高效、可扩展的空间多组学生成方案。

更重要的是，NicheTrans的模型解释能力能够从预测结果中追溯关键基因程序、细胞类型贡献和空间微环境关系，使其不仅是一个“数据补全”工具，也成为探索复杂生物机制的分析框架。该研究有望推动空间多组学技术在神经科学、肿瘤学、免疫学和发育生物学等领域的更广泛应用。

资源链接

代码地址：https://github.com/YSTLab/NicheTrans

教程地址：https://nichetrans-tutorials.readthedocs.io/en/latest/

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）