Gut｜邹多武团队揭示克罗恩病肠道纤维狭窄的新机制与潜在靶点|克罗恩|特异性|纤维化|细胞|邹多武|间质

克罗恩病（ Crohn ’ s disease, CD ）相关肠道纤维狭窄是导致肠梗阻及反复手术的重要原因，也是影响患者长期预后的关键因素。目前临床仍缺乏有效的抗纤维化治疗手段，同时术后复发的分子预测标志物有限。既往研究提示肠道间质细胞在纤维化发生发展过程中发挥重要作用，但关键驱动细胞群及其分子机制仍未完全明确。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武团队与中山大学附属第一医院毛仁团队合作，在Gut发表题为SMOC2 mediatesGLI1+ mesenchymal cell-drivenfibrostenosisand predicts postoperative recurrence in Crohn’s disease的研究论文。该研究通过整合克罗恩病肠道狭窄手术样本、慢性肠炎小鼠模型、单细胞RNA测序、空间转录组、多重免疫荧光、谱系示踪及遗传学干预等技术，系统解析了GLI1+间质细胞在肠道纤维狭窄发生发展中的作用及其分子机制。

研究基于单细胞转录组数据并结合谱系示踪模型，系统分析了 GLI1+ 间质细胞在克罗恩病纤维化肠组织中的特征。结果显示，该细胞群在纤维化区域显著富集，并与胶原沉积区域高度相关。在慢性 DSS 与 TNBS 小鼠模型中， GLI1+ 间质细胞同样明显增加，并伴随多种细胞外基质相关基因表达上调，提示其与肠道纤维化密切相关。通过构建 GLI1+ 间质细胞特异性消融小鼠进一步证实，清除该细胞群可显著减轻肠道纤维化，提示其是驱动肠道纤维化的重要致病细胞。

在机制层面，通过分选 GLI1+ 与 GLI1- 间质细胞并进行转录组分析，研究发现 GLI1+ 间质细胞具有显著的促纤维化转录特征，其中 SMOC2 （ SPARC-related m odular calcium-binding protein 2 ）为其特异性高表达的关键分泌因子。 SMOC2 在纤维化肠组织中显著上调，且主要来源于 GLI1+ 间质细胞。功能研究表明， SMOC2 通过激活 STAT3 信号通路，一方面增强 GLI1+ 间质细胞自身的促纤维化活性，另一方面促进其他成纤维细胞活化及细胞外基质沉积，从而形成自分泌与旁分泌协同的促纤维化环路。此外，在体内条件性敲除 SMOC2 或体外沉默 SMOC2 ，均可显著抑制纤维化相关表型，提示 SMOC2 是 GLI1+ 间质细胞介导肠道纤维化的关键效应分子和潜在治疗靶点。

在临床转化层面，研究进一步分析克罗恩病肠道狭窄手术队列，发现肠组织 SMOC2 高表达与术后内镜复发显著相关，并在独立验证队列中得到重复验证。 SMOC2 在预测术后复发方面表现出较好的效能，优于传统纤维化标志物，提示其具有潜在临床应用价值。