肾脏衰老是老年人慢性肾脏病、急性肾损伤易感性增加以及肾功能下降的重要基础。随着年龄增长，肾脏会逐渐出现肾单位丢失、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、慢性炎症和代谢紊乱等改变。其中，细胞衰老被认为是驱动肾脏老化的重要机制之一。衰老细胞不仅自身功能下降，还会通过分泌炎症因子和促纤维化因子，持续破坏组织微环境，加速衰老及相关肾损伤进程。
清除衰老细胞的senolytic therapy近年来受到广泛关注。其中，达沙替尼和槲皮素联合用药，即D+Q，是目前研究较多的一类清除衰老细胞方案。已有研究显示，D+Q可在多种衰老相关疾病模型中降低衰老细胞负荷并改善组织功能。然而，在自然衰老肾脏中，长期D+Q干预如何影响不同肾脏细胞类型、代谢状态和细胞间通讯网络，仍缺乏系统解析。
近日，深圳大学附属南山医院、深圳大学医学部、德国格赖夫斯瓦尔德大学医学中心团队在npjRegenerative Medicine发表了题为Multi-omics profiling reveals systemic rejuvenation of the aged kidney throughsenolytictherapy的研究论文。该研究通过长期D+Q干预自然衰老小鼠，并结合组织学、蛋白质组学和单细胞转录组学分析，系统揭示了清除衰老细胞对老年肾脏衰老、炎症、纤维化、脂质代谢异常和细胞间通讯紊乱的改善作用。
研究人员发现，老年小鼠肾脏中p16、p21和SA-β-gal等衰老标志物明显升高，而D+Q治疗后这些指标显著下降。同时，老年肾脏中抗衰老相关蛋白Klotho表达降低，D+Q干预后得到部分恢复。这说明长期清除衰老细胞能够有效降低老年肾脏的衰老负荷，并改善肾脏衰老相关分子表型。
在组织水平上，D+Q治疗能够缓解老年肾脏的结构损伤、肾小球改变和肾小管间质纤维化。与此一致，炎症及促纤维化相关分子IL-6、NF-κB和TGF-β在老年肾脏中明显激活，而D+Q干预后显著下降。这表明，清除衰老细胞不仅影响衰老标志物本身，也能改善老年肾脏中的炎症和纤维化微环境。
进一步的蛋白质组学分析显示，D+Q治疗可引起老年肾脏广泛的蛋白质组重塑，涉及凋亡细胞清除、细胞增殖、PPAR信号通路、脂肪酸代谢、炎症反应和细胞外基质重塑等过程。研究还发现，D+Q能够恢复PPARα及其下游脂肪酸氧化相关分子的表达，减少肾小管脂质堆积和脂质过氧化损伤，提示其可能通过改善脂质代谢稳态减轻老年肾脏损伤。
单细胞RNA测序进一步显示，肾脏衰老并不是单一细胞类型的改变，而是近端小管细胞、内皮细胞、间质细胞、成纤维细胞和足细胞等多种细胞共同参与的系统性过程。D+Q治疗后，多种肾脏细胞类型的衰老转录特征得到缓解，整体细胞状态向更年轻的方向转变。细胞通讯分析还显示，老年肾脏中异常增强的细胞间通讯网络在D+Q干预后得到重塑，尤其是炎症相关通讯通路明显改善。
综上所述，该研究从组织病理、蛋白质组学、单细胞转录组学和细胞通讯等多个层面证明，长期D+Q清除衰老细胞能够系统性缓解自然衰老小鼠的肾脏衰老表型，并改善炎症、纤维化、脂质代谢紊乱和细胞间通讯异常。这项工作为理解肾脏衰老的多层次机制提供了系统证据，也为衰老相关慢性肾脏病的干预策略提供了新的研究基础。
深圳大学附属南山医院陈诗琳博士后、苍鹏旭硕士研究生和深圳大学医学部张城林副教授为论文共同第一作者。德国Greifswald大学徐尧、深圳大学附属南山医院杨靖教授和范刚副研究员为论文共同通讯作者。
原文链接： https://doi.org/10.1038/s41536-026-00490-x
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