Mol Psychiatry | 构建脑影像遗传学抑郁症风险分层框架|抑郁症|生物学|精神病|表型|遗传学

抑郁症（Depression）是全球致残的首要原因之一，其发生源于遗传易感性、脑结构与功能改变以及环境应激之间的动态交互。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出众多风险位点，但遗传变异如何转化为脑内结构与功能变化，其中间机制仍不清楚。脑影像衍生表型（Imaging-Derived Phenotypes, IDPs）作为连接遗传架构与神经环路功能的中间性状，为破解这一难题提供了新的切入点。然而，既往抑郁症遗传学研究多局限于欧洲人群，东亚人群证据严重不足；对影响脑表型的多效性位点缺乏系统分类；同时也缺少能够协同整合遗传、影像与临床数据的方法学框架，难以揭示遗传风险、脑表型与可干预生活方式之间的协同效应。

近日，浙江大学医学院附属第一医院胡少华教授团队与匹兹堡大学杨晟博士合作，在精神病学领域期刊MolecularPsychiatry发表题为Cross-ancestry pleiotropic analysis of imaging-derived phenotypes enhances risk stratification ofdepression的研究论文。该研究整合了欧洲（EUR）与东亚（EAS）两大人群大规模的抑郁症GWAS（EUR 1,293,933例、EAS 82,874例）与脑影像衍生表型数据（EUR 3919个IDPs来自33,224名UK Biobank参与者，EAS 3414个IDPs来自7058名CHIMGEN联盟中国汉族参与者），并在16,166名UK Biobank参与者（平均随访8.57年）中进行临床验证，构建了全新的跨种族、贯通“遗传架构—脑影像—临床风险”的抑郁症精准风险分层框架。

研究首先运用GNOVA遗传协方差分析，在EUR人群中鉴定出488个（结构260、功能100、弥散128）、在EAS人群中鉴定出125个与抑郁症显著遗传重叠的IDPs，并发现8个跨种族保守的神经解剖特征（涉及丘脑、扣带回、颞极及楔前叶等感觉、运动与情感加工区域）。局部遗传相关与MTAG跨性状荟萃分析进一步锁定EUR人群148个独立全基因组显著位点（含22个新位点），多效性位点在抑郁症与脑影像表型间的效应方向高度一致（R=0.73）。贝叶斯共定位分析确认了105个EUR共享因果位点，其中rs3135952与rs11682175在5个脑影像表型中均为高置信多效性位点；跨种族精细定位（MESuSiE）在101个基因座解析出222个种族共享或特异信号。双向孟德尔随机化鉴定出EUR 73个、EAS 29个可致抑郁的因果IDPs，并发现“脑脊液体积减少”是抑郁症在两种族中共有的下游后果，提示其作为跨种族生物标志物的潜力。综合六种遗传注释方法，RAB27B、LY75、BPTF、STAU1（EUR）与CKAP2（EAS）被鉴定为高可信度的关键基因。

在机制层面，研究基于PsychENCODE转录组数据刻画了共享基因的时空发育轨迹，识别出8个具有发育动态特征的基因表达簇——胎儿期高表达基因主要参与突触结构与神经元投射发育，而青春期至成年期上调的基因则富集于多巴胺/血清素代谢、HPA轴调节与脂代谢，提示遗传-环境交互在抑郁发生中的作用。在此基础上，研究对多效性位点进行无监督聚类，揭示了六个生物学功能截然不同的位点簇：代谢负相关簇（C1，富集于内皮细胞与周细胞，关联血脑屏障与脑代谢）、精神-代谢正相关簇（C2，富集于杏仁核、海马、下丘脑等奖赏与情绪环路）、脂代谢正相关簇（C3）、精神疾病正相关的核心情感障碍簇（C4，富集于垂体与海马CA1区，指向HPA轴与海马可塑性）、广泛高风险簇（C5）以及社会认知正相关簇（C6，富集于小胶质细胞、GABA能神经元与海马CA3区）。这一分类系统揭示了抑郁症在代谢、神经递质与神经免疫层面的多系统遗传异质性。

在风险预测层面，研究整合遗传（PRS）、脑影像与生活方式信息，构建了基于机器学习的Cox预测框架。相较仅纳入人口学或单一PRS/生活方式的模型，Ridge、Elastic-Net、StepCox、CoxBoost与Lasso等正则化与提升类算法显著提升了判别力（C-index=0.621–0.622，ΔC-index=0.107–0.108）。进一步地，研究提出“PHQ-4-proxy × 混合风险因子”乘法模型，将自评症状与机器学习衍生的混合风险因子相结合，模型C-index达到0.738，并在随访PHQ-9评估中同样带来2.75%–6.09%的提升。

通过该乘法模型进行风险重分层，研究实现了对PHQ临床分组的动态优化：在PHQ-4-proxy中危人群中，15.3%被重分类为高危；而原低危人群中2.6%被上调至更高风险层，且这些上调亚组的抑郁发病率（中危7.14%、高危11.11%）显著高于原低危组（2.85%），展现了识别“临床低危、实则高危”个体的能力，为精准预防提供了可操作的抓手。