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脑细胞保护治疗的突破，从多靶点证据链到国际认可持续推进。

脑细胞保护研究已经走过了数十年的探索历程。早年间，大量在动物实验中显示出保护效应的候选药物，一旦进入临床试验阶段便纷纷折戟。2006年至2007年，备受关注的自由基清除剂NXY-059连续完成两项Ⅲ期试验，第一项显示阳性结果[1]，第二项结果为阴性[2]，给整个领域带来了较大冲击。此后，国际上多项研究持续受挫。经典的单一靶点干预策略，无论是针对兴奋性氨基酸、氧自由基还是血脑屏障，走向临床基本均以失败告终，全球脑细胞保护研究由此进入了较长一段时期的低谷[3]。对此，暨南大学附属第一医院徐安定教授分享了脑细胞保护治疗的相关研究进展。

全球数十年的转化困境：单一靶点何以屡屡受挫

缺血性卒中的病理生理机制较为复杂。脑缺血发生后，兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应、血脑屏障破坏、细胞凋亡等多个损伤环节相继被激活，形成级联反应[4]。徐安定教授指出，缺血损伤涉及一系列不同的机制和通路，单一通路的干预难以应对这种复杂性。

这也是过去数十年脑细胞保护研究面临挑战的核心原因。单一靶点药物仅能阻断缺血损伤瀑布中的某一个环节，而难以应对卒中后多维度、多时相的复杂病理损伤[3]。徐安定教授回顾道，早年的动物实验大多显示出保护效应，但进入临床试验后往往难以复现阳性结果。从NXY-059到后续多个候选药物[3,4]，这一转化困境促使学界开始反思脑细胞保护研究的范式。

以美国Marc Fisher教授为代表的国际专家团队提出，缺血性卒中的脑细胞保护应具备两个核心要素：第一，需在再灌注基础上实现保护；第二，应采用多靶点联合干预策略[5]。美国STAIR委员会最早系统阐述了这一理念。中国学界和企业迅速响应这一方向，率先将理论付诸实践。

从理论到证据：多靶点策略的中国实践

在多靶点脑细胞保护领域，中国已取得了一系列重要进展。依达拉奉右莰醇是最具代表性的成果之一。作为一种双靶点药物，依达拉奉右莰醇兼具清除自由基与抗炎的双重作用机制[6]。徐安定教授介绍道，依达拉奉右莰醇在临床前研究和Ⅱ期研究中均取得了积极结果[7,8]。随后开展的系列Ⅲ期研究，包括静脉制剂和舌下含片两种剂型，针对非再通患者的TASTE及TASTE-SL研究[9-10]以及针对再通患者的TASTE-2研究[11]，均在国际卒中领域顶级期刊发表，结果均显示治疗组较对照组能进一步改善患者预后。

TASTE系列研究构成了从非再通到联合再通的证据链。TASTE研究[9]验证了依达拉奉右莰醇注射剂在急性缺血性卒中患者中的有效性与安全性，发表于STROKE。TASTE-SL研究[10]进一步证实舌下片剂型的疗效，90天mRS≤1比例达64.4%，组间差值9.7%，发表于JAMA Neurology，该药物因此获得美国药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。徐安定教授表示，这在卒中领域较为罕见。

TASTE-2研究[11]发表于BMJ，纳入1360例接受血管内治疗的大血管闭塞性急性缺血性卒中患者，结果显示依达拉奉右莰醇组90天功能独立（mRS 0-2分）比例为55.0%（379/689），高于安慰剂组49.6%（333/671）（RR=1.11，95%CI：1.00-1.23，P=0.05）。在安全性方面，两组严重不良事件发生率无统计学差异（27.2% vs 25.7%；RR=1.06，95%CI：0.89-1.26，P=0.53）。

TASTE-2的亚组结果也提供了机制层面的进一步启示。研究提示，入院时存在临床-影像不匹配（定义为NIHSS评分≥10且ASPECTS≥9，或NIHSS评分≥20且ASPECTS≥7）的患者获益更明显，依达拉奉右莰醇组90天功能独立率为55.5%（178/321），显著高于安慰剂组42.9%（134/312）（RR=1.29，95%CI：1.10-1.52，交互作用P=0.003）[10]，提示该药可能通过保护缺血半暗带发挥脑细胞保护作用。这一发现与“冻结半暗带”的理论相互呼应，换而言之，在再通治疗前，通过脑细胞保护延缓梗死核心扩大，尽可能保存可挽救脑组织，能为后续血管开通争取更充分的时间窗口，并最终转化为功能结局改善。这一观察与徐安定教授此前解读脑细胞保护科学声明时提出的观点一致，即脑细胞保护可能与维持缺血半暗带、延缓损伤进展密切相关。

在非药物治疗领域，远隔缺血预适应和氧疗等也取得了积极成果。徐安定教授表示，远隔缺血预适应的相关研究均显示对缺血性卒中具有保护作用，相关成果在国际学术界产生了重要影响。

从随机对照到真实世界：证据链的持续完善

除TASTE系列研究之外，中国学者还通过真实世界研究进一步丰富了证据链。EXPAND研究[12]覆盖全国18个省市72家卒中中心，共纳入4684例患者，结果进一步验证了依达拉奉右莰醇在真实临床环境中的有效性与安全性。研究还发现依达拉奉右莰醇存在近线性的时间-效应关系，治疗启动越早，良好预后比例越高（总体患者早期使用组aOR 1.55，95%CI：1.15-2.09；再灌注治疗患者早期使用组aOR 1.61，95%CI：1.20-2.15）[12]。

INSIST-ED研究[6]则聚焦血管良好开通后的人群，探索了依达拉奉右莰醇在成功再通患者中的价值。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，纳入200例急性前循环大血管闭塞卒中患者，在血管内治疗（EVT）成功再通后60分钟内静脉注射依达拉奉右莰醇，每日两次，共12天。结果显示，依达拉奉右莰醇组90天良好功能预后（mRS 0-2分）比例数值更高（58.7% vs 52.1%）。中位梗死体积较小（16.00 mL vs 23.49 mL，差异7.49 mL）。在安全性方面，48小时PH-1型出血发生率显著降低（P=0.03），提示依达拉奉右莰醇可能具有改善再灌注损伤的潜力。

从TASTE系列的随机对照研究（RCT）证据，到EXPAND研究的真实世界验证，再到INSIST-ED对再通后人群的补充，依达拉奉右莰醇已形成覆盖不同人群、不同治疗场景的完整证据链。

从科学声明到研究矩阵：体系化布局的形成

在研究持续推进的同时，理论建构和组织建设也在同步发展。2024年，中国卒中学会在王拥军院士指导下成立缺血性卒中脑细胞保护（CARE）委员会，并正式发布《缺血性卒中脑细胞保护科学声明》[13]。徐安定教授指出，该科学声明旨在将国际上先进的理念介绍给国内同行，包括美国STAIR委员会和卒中临床前评估网络（SPAN）的方法学。

《缺血性卒中脑细胞保护科学声明》[13]的核心观点包括：统一采用“脑细胞保护”替代“神经保护”的表述；强调从经典单一靶点向多靶点、新靶点拓展的研究策略；呼吁采用SPAN策略开展临床前研究；重视再通与非再通两类患者的脑细胞保护临床研究。徐安定教授强调，脑细胞保护应是多靶点的，同时也是多时相的，涵盖院前、院中、院后的全流程保护。这一理念与2025年美国STAIR委员会最新发布的脑细胞保护策略方向一致。中国在理念层面已与国际接轨，在临床研究层面也处于国际前列。

此外，中国卒中学会CARE委员会旗下除了设置缺血性卒中方向工作组之外，还设立了脑出血、小血管病、血管性认知障碍方向的工作组，为脑细胞保护研究的持续深化搭建了系统化平台。

总结

脑细胞保护研究走过了数十年的曲折道路。从NXY-059的失败到全球研究的长期低迷，单一靶点策略的局限已被反复验证。中国学者以多靶点联合干预为切入点，通过依达拉奉右莰醇的TASTE系列研究，在非再通和再通人群中均积累了循证证据，为这一领域提供了新的研究思路。徐安定教授在总结中表示，中国在这一领域的研究进展值得关注，但从临床研究到更广泛的临床应用，仍有大量工作要做。脑细胞保护治疗的未来，仍需要在基础研究、临床验证和体系建设等多个层面持续投入。

参考文献：

[1]Lees K R, Zivin J A, Ashwood T, et al. NXY-059 for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2006, 354(6):588–600.

[2]Shuaib A, Lees K R, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2007, 357(6):562–71.

[3]Chamorro Á, Dirnagl U, Urra X, et al. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation[J]. Lancet Neurol, 2016, 15(8):869–881.

[4]Xu X, Chen M, Zhu D. Reperfusion and cytoprotective agents are a mutually beneficial pair in ischaemic stroke therapy: an overview of pathophysiology, pharmacological targets and candidate drugs focusing on excitotoxicity and free radical[J]. Stroke Vasc Neurol, 2024, 9(4):351–359.

[5]Savitz S I, Baron J C, Fisher M. Stroke Treatment Academic Industry Roundtable X: Brain Cytoprotection Therapies in the Reperfusion Era[J]. Stroke, 2019, 50(4):1026–1031.

[6]Chen H S, Zhao Z A, Shen X Y, et al. Edaravone dexborneol for ischemic stroke with sufficient recanalization after thrombectomy: a randomized phase II trial[J]. Nat Commun, 2025, 16(1):2393.

[7]Hu R, Liang J, Ding L, et al. Edaravone dexborneol provides neuroprotective benefits by suppressing NLRP3 inflammasome-induced microglial pyroptosis in experimental ischemic stroke[J]. Int Immunopharmacol, 2022, 113(Pt A):109315.

[8]Xu J, Wang Y, Wang A, et al. Safety and efficacy of Edaravone Dexborneol versus edaravone for patients with acute ischaemic stroke: a phase II, multicentre, randomised, double-blind, multiple-dose, active-controlled clinical trial[J]. Stroke Vasc Neurol, 2019, 4(3):109–114.

[9]Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021, 52(3):772–780.

[10]Fu Y, Wang A, Tang R, et al. Sublingual Edaravone Dexborneol for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: The TASTE-SL Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Neurol, 2024, 81(4):319–26.

[11]Wang C, Gu H, Huo X, et al. Edaravone dexborneol versus placebo on functional outcomes in patients with acute ischaemic stroke undergoing endovascular thrombectomy (TASTE-2): randomised controlled trial[J]. Bmj, 2026, 392:e086850.

[12]Ma G, Mo R, Yao X, et al. Clinical and Safety Outcomes of Edaravone Dexborneol in Acute Ischemic Stroke: A Multicenter, Prospective, Cohort Study[J]. Neurology, 2025, 105(4):e213949.

[13]逯丹，陈玮琪，王雅平，等. 缺血性卒中脑细胞保护科学声明—来自中国卒中学会的科学声明[J]. 中国卒中杂志, 2024,19(8):938–955.

专家简介

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徐安定 教授

暨南大学附属第一医院

  • 二级教授/主任医师，博导，广东省医学领军人才

  • 暨南大学临床神经科学研究所所长，附属第一医院脑科医院院长

  • 广州市泛血管病基础及转化研究重点实验室主任

  • 历任暨南大学附属第一医院院长、副院长，神经内科主任等

  • 国家卫健委神经系统疾病质控委员会专家

  • 中国卒中学会第一届、第二届副会长；广东省卒中学会会长

  • 中国卒中学会脑血流与代谢分会主任委员

  • 中华医学会神经病学分会委员兼脑血管病学组副组长

  • 广东省医师协会副会长，神经内科医师分会荣誉主委/前主任委员

  • Stroke & Vascular Neurology 副主编

  • 神经与肿瘤药物研发全国重点实验室神经科学委员会组长（2024-2028）

  • 发表论文近300篇，以通讯作者在JAMA内科, Cir Res，Blood, Brain, Adv Science，Mol Therapy，Bioact Mater, Stroke等发表20+篇Top期刊论著，参与发表NEJM等顶刊论著5篇

  • 主持数部并参与系列中国脑血管病指南、专家共识的制定；《中国脑血管病管理指南》2019版、2023第二版联合主编，撰写工作委员会主任

  • 获广东省科技进步二等奖（第一）、广西自治区科技进步一等奖（第二）、中国卒中学会“中国卒中奖”、广东省科教文卫工会“徐安定劳模和工匠人才创新工作室”、广东省医师协会首届“广东医师奖”；中国医院协会优秀医院院长等

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