代谢型谷氨酸受体（ metabotropic glutamate receptors,mGlus）属于 C 家族 G 蛋白偶联受体，是中枢神经系统中重要的信号转导分子，参与突触传递、神经可塑性、学习记忆和情绪调控等多种生理过程。 mGlu 受体共包含 8 个亚型，其中 Group I 受体，即 mGlu1 和 mGlu5 ，主要偶联 G q /11 蛋白；而 Group II 和 Group III 受体则主要偶联 G i/o 蛋白。长期以来，不同 mGlu 亚型如何选择性识别并激活特定 G 蛋白，是理解 C 家族 GPCR 信号转导机制的重要问题。
202 6 年 7 月 ， 南开大学沈月全/杨雪团 队在 Science Advances 发表题为 Selective G-Protein Activation by Group I Metabotropic Glutamate Receptors ” 的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术解析了Group I代谢型谷氨酸受体mGlu1和mGlu5分别与不同G蛋白结合的多个活化态复合物结构，并结合细胞功能实验，揭示了该类受体优先激活Gq/11信号通路的分子机制。
研究团队通过 单颗粒冷冻电镜解析了 mGlu1– G q 、 mGlu1–G i 、 mGlu5– G q 和 mGlu5–G i 四个受体 –G 蛋白复合物结构，并获得了 mGlu1 在 正向变构调节剂 （ PAM ） 结合和未结合条件下的活化态结构。 结构分析显示，在 mGlu1-G 蛋白和 mGlu5-G 蛋白复合物结构中， mGlu1 和 mGlu5 均呈现典型 激活构象 ： 两个捕蝇草（ VFT ）结构域呈关闭状态，跨膜结构域排列形成可容纳 G 蛋白的胞内结合口袋。与许多 C 家族 GPCR 类似 ， Group I mGlu 受体 以 二聚体 形式发挥作用， 而 每个受体二聚体只结合一个 G 蛋白异源三聚体，呈现明显的非对称激活特征 。 Gα 亚基 C 端 α5 螺旋插入受体胞内侧形成的结合口袋中从而稳定活化构象。
图 1 Group I mGlus 与 G 蛋白复合物的整体结构
结构比较发现， Group I mGlu 受体在第二胞内环（ ICL2 ）中含有一个特有的 Cys – Thr 双残基插入。该结构单元能够调节 ICL2 的空间构象，使受体胞内结合口袋更适合容纳 Gα q 的 α5 螺旋，从而促进 G q 优先偶联。 研究团队进一步通过突变、删除和跨亚型插入实验支持了这一机制：在 Group I 受体中 删除和替换 该 Cys – Thr 插入会降低 G q 激活效率，而 当这一结构单元被引入 Group II/III 受体 后 ， 部分原本不偶联 G q 的受体也出现了可检测的 G q 激活信号。
此外，研究还揭示了 PAM 分子 在 Group I mGlu 受体活化中的结构作用。 PAM 结合于其中一个 7TM 结构域后，可促进保守的 W 6.50 残基发生构象旋转，并伴随 TM6 向外移动，使两个 7TM 结构域更加靠近。这一过程为受体形成适合 G 蛋白结合的活化构象提供了结构基础。
这项工作从结构与功能两个层面揭示了Group ImGlu受体识别和偶联不同G蛋白的分子基础，也加深了对PAM调控受体激活过程的理解。相关发现为阐明Group ImGlu受体的Gq偶联偏好及其变构调节机制提供了重要的结构和功能依据。
南开大学药物化学生物学全国重点实验室的杨雪研究员和沈月全教授为本文的共同通讯作者，南开大学生命科学学院博士研究生路悦和南开大学药物化学生物学全国重点实验室博士后温天蕾为本文的第一作者。该工作冷冻电镜数据采集于南开大学冷冻电镜中心。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee0044
制版人： 十一
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