Cell子刊：王皞鹏/朱光亚合作开发药物诱导的CAR相分离系统，精准控制CAR-T抗肿瘤功能|信号|免疫性疾病|抗原|细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞疗法颠覆了癌症治疗格局，在血液类癌症中展现了强大的治疗效果，但其仍面临着诸多挑战，例如因患者肿瘤细胞的抗原丢失及 CAR-T 细胞在体内扩增不良导致的肿瘤复发。

最佳水平的 Tonic 信号转导（自发性 CAR 信号转导）对于 CAR-T 细胞的适应性和抗肿瘤功能至关重要，需要精确校准以避免功能失调或耗竭。虽然CAR 相分离可以增强 CAR 的聚集和持续信号转导，从而提高细胞毒性和抗原敏感性，但持续高水平的 CAR 信号转导可能导致潜在的副作用（包括细胞因子风暴和神经毒性）。

2026 年 7 月 10 日，上海科技大学/昌平实验室王皞鹏团队与临港实验室朱光亚团队合作，在Cell Stem Cell上发表了题为：FDA-approved fulvestrant-induced CAR phase separation enables precise control of CAR T antitumor function 的研究论文。

该研究开发了使用经过 FDA 批准的抗癌药物氟维司群诱导的 CAR-相分离系统——iPhase-CAR，基于该系统的iPhase-CAR-T 细胞可实现对肿瘤的精准、可逆调控，且该系统在 CAR-NK 细胞、CAR-巨噬细胞及 TCR-T 细胞疗法中有着广阔的应用前景。

CAR-T细胞疗法在癌症方面已展现出显著的治疗效果，然而，由于恶性细胞上的肿瘤抗原表达降低或患者体内 CAR-T 细胞扩增不良导致免疫逃逸，相当一部分患者随后会出现肿瘤复发。除了肿瘤微环境中的抑制性细胞因子和持续的肿瘤抗原刺激等外部因素外，CAR-T 细胞自身的内在决定因素也是影响其抗肿瘤功能的关键因素。即使在没有抗原的情况下，CAR 也可能因聚集而产生自发性信号，即所谓的 Tonic 信号。

之前的研究表明，这种聚集是由单链可变区（scFv）结构域内表面电荷分布不均所产生的静电力驱动的。最近有报道称，最佳的 CAR Tonic 信号转导需要精确校准：Tonic 信信号不足将无法维持 CAR-T 细胞稳态，而 Tonic 信号过强则会导致 CAR-T 细胞耗竭。因此，适当调控的 Tonic 信号强度可以增强 CAR-T 细胞的适应性和抗肿瘤功能。

通过生物分子的相分离，能够增强 CAR 聚集并放大 Tonic 信号转导。2024 年 11 月，许琛琦团队与王皞鹏团队合作，在Immunity期刊发表论文，表明了在 CAR 结构中引入 CD3ε 细胞内结构域可介导 CAR 相分离，从而有效优化免疫突触的形成并实现持续的细胞毒性。与此相似，2025 年 9 月，耶鲁大学医学院苏晓磊团队在Nature Chemical Biology期刊发表论文，通过将内在无序区（IDR）整合到 CAR 结构中，从而利用相分离提高了 CAR 对抗原的敏感性。然而，这类 CAR 设计表现出持续性的 CAR 相分离，这可能导致 CAR-T 细胞长期激活和功能障碍。

在这项最新研究中，研究团队未来克服上述局限，开发了一种药物诱导的相分离 CAR（iPhase-CAR）系统，该系统利用已获 FDA 批准的氟维司群（一种雌激素受体拮抗剂‌，用于治疗乳腺癌）和经过改造的雌激素受体α（ERα）突变体作为药物诱导相分离（DiPS）模块。将 DiPS 模块整合到 CAR 中，可实现 CAR 在 T 细胞膜上的药物诱导性聚集。

研究团队进一步证实，iPhase-CAR-T 细胞展现出优越的抗肿瘤功能。为了评估 iPhase-CAR-T 细胞在体内的可逆性，研究团队设置了一个停药组——即在给药一周后停止使用氟维司群诱导，结果显示，停药一周后，停药组的肿瘤负荷明显高于持续给药组，这表明了一旦停药，iPhase-CAR-T 细胞对肿瘤控制的会迅速丧失。因此，iPhase-CAR-T 细胞的效应功能依赖于氟维司群，并且在体内具有可逆性，从而可通过调整给药实现对抗肿瘤活性的程序化控制，从而展示了药物可控型 CAR-T 细胞疗法的临床潜力。

此外，研究团队表示，DiPS 模块在还在 CAR-自然杀伤细胞（CAR-NK 细胞）、CAR-巨噬细胞（CAR-Mac 细胞）以及 T 细胞受体-T 细胞（TCR-T 细胞）疗法中同样具有广阔的应用前景，从而为增强工程化免疫细胞的抗原敏感性和抗肿瘤疗效提供一种全新策略。