Nature Cancer：哈工大胡颖团队发现新型lncRNA，通过编码微肽促进肿瘤生长|信号|免疫性疾病|巨噬细胞|干扰素|肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫检查点阻断（ICB）在癌症治疗中已取得显著成效，但大多数患者仍对 ICB 疗法无响应或产生耐药性，如何进一步提高其疗效，是当前面临的重要挑战。

2026 年 7 月 9 日，哈尔滨工业大学胡颖教授团队在Nature Cancer期刊发表了题为： A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS–STING–type I IFN signaling in macrophages 的研究论文。

该研究鉴定了一种编码微肽的长链非编码 RNA——UEIS（USP30-AS1-encoded immune suppressor），其减弱巨噬细胞中的cGAS-STING-I 型干扰素信号通路，促进肿瘤生长，并进一步验证了它可作为癌症治疗中一个极具前景的新靶点。

免疫检查点阻断（ICB）的成功临床应用，标志着抗癌斗争中的一次重大突破。然而，增强的抗肿瘤免疫可能会无意中引发负反馈回路，导致对治疗产生耐药性。因此，揭示抗肿瘤免疫的负反馈机制至关重要。

此外，尽管 ICB 疗法旨在释放 T 细胞免疫（适应性免疫），但其抗肿瘤效果在很大程度上依赖于肿瘤微环境（TME）的特征。浸润性巨噬细胞，也称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），是肿瘤微环境（TME）中最突出的免疫细胞之一，已被证实对肿瘤生长、免疫逃逸和治疗耐药性具有关键作用。这些 TAM 细胞表现出显著的可塑性，能在抗肿瘤和促肿瘤表型之间动态转换。因此，将 TAM 细胞重编程为抗肿瘤表型，被认为是一种有前景的抗癌治疗策略。

长链非编码 RNA（lncRNA）是一类长度超过 200 个核苷酸且不具有蛋白质编码功能的 RNA 转录本。最近有预测指出，实际上大约 40% 的 lncRNA 仍具有编码微肽（micropeptide）的能力，这为 lncRNA 的功能增添了新的复杂性。这些微肽被称为“暗蛋白组”（dark proteome），越来越多的证据表明，它们在某些生物学和病理学背景下（包括癌症）发挥着重要作用。然而，关于响应肿瘤相关的损伤相关分子模式（DAMP）的微肽及其在固有免疫调控中作用的信息尤为匮乏。

在这项最新研究中，研究团队发现了一种能够编码免疫调控微肽的长链非编码 RNA——USP30-AS1，其在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中高表，研究团队将其命名为UEIS（USP30-AS1-encoded immune suppressor），其编码的微肽UEIS可驱动巨噬细胞向促肿瘤表型转化，从而抑制抗肿瘤 T 细胞免疫。

从机制上来说，UEIS 在肿瘤 DNA 刺激后较晚阶段通过cGAS-STING-I 型干扰素信号通路在巨噬细胞中被诱导，并通过与 TBK1 形成生物分子凝聚体，对 I 型干扰素信号通路产生负反馈调控，抑制 TBK1 与 STING 的相互作用。UEIS 的 N 端最末端中的无序区和 α 螺旋结构对其功能至关重要。

研究团队进一步设计了用于破坏 UEIS-TBK1 凝聚体形成的多肽，可有效抑制 UEIS 在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的功能，从而减缓肿瘤生长并增强对免疫检查点阻断（ICB）的应答。