1570年，素有“相模雄狮”之称的北条氏康病逝，持续多年的武田与北条两军僵持格局就此打破。武田信玄随即调整战略方向，将兵锋指向掌控三河与远江两国的德川家康。
作为扎根三河多年的松平家族继承者，德川家康在远江一带的根基远比武田氏深厚。因此，武田信玄声势浩大的“骏河侵攻”行动，最终反而壮大了德川家康这位劲敌的实力。
根据“太阁检地”留下的经济史料记载，三河国八郡总石高约为二十九万石，远江十四郡则达二十六万石。德川家康所能调动的资源，实际上已不亚于武田氏在甲斐、信浓两地核心领地的总和。更关键的是，德川家康背后有织田信长作为靠山，而武田氏仍需时刻提防上杉谦信与北条氏政的威胁。此消彼长之间，武田与德川双方在战略层面上已形成势均力敌的态势。
元龟三年（1571年），掌控京都的织田信长对朝仓义景、浅井长政联盟发动总攻。面对室町幕府末代将军足利义昭所构筑的“织田包围网”濒临瓦解的局面，武田信玄采取双管齐下的策略：一方面指令一向宗首领本愿寺显如在上杉氏领地煽动“一向一揆”民变，另一方面集结重兵，以“上洛”（进军京都）为名突入德川势力范围。
元龟四年（1572年）十二月，武田军在远江三方原大败德川与织田的联军。据传德川家康在溃败中狼狈逃窜，惊恐至失禁，躲回滨松城后立即召画师绘下自己溃败时的窘态。这幅被称为“颦像”的肖像此后多年一直悬挂在家康寝殿，成为警醒其勿忘耻辱的座右铭。对于时年二十九岁的德川家康而言，三方原之败仅是人生磨砺；但对武田信玄来说，这场战术胜利却无法扭转其生命烛火将尽的命运。
次年春季，在难以攻克德川氏遍布远江、三河的防御据点的情况下，武田信玄的肺结核病情急剧恶化，被迫在三河长蓧城休整月余，最终不得不放弃上洛的宏图。五十三岁的武田信玄在撤军返回甲斐途中病逝，其死亡虽被渲染为壮志未酬的遗憾，实则某种程度上掩盖了战略困局——此时织田信长已彻底击溃浅井、朝仓联军，宿敌比叡山延历寺也被焚毁，“织田包围网”彻底瓦解。而武田军历时四月未能粉碎德川家康的抵抗体系，若战事持续，武田领地的春耕荒废将引发更严重的统治危机。
为稳定军心，武田信玄临终前嘱托隐匿死讯。因此当织田信长通过正亲町天皇方仁与足利义昭达成和解时，武田氏便顺理成章地以此为由撤军。
值得补充的是，此时天皇与公卿势力已陷入极度贫困。正亲町天皇继位后，耗时三年才从各地大名处凑足举行登基大典的资金。故而他对掌控京都后给予皇室经济支持的织田信长极为顺从，屡次在织田氏面临危机时下达停战敕令。
最早获知武田信玄死讯的，是其宿敌——已改名为上杉谦信的长尾景虎。相传这位近年因性别之谜引发学界讨论的“军神”闻讯痛哭，悲叹：“吾国之弓矢再无锋芒矣”，自此停止对甲斐的军事行动。
武田信玄与上杉谦信在日本战国史中长期享有盛名，但深入分析可见二人在战略决策与战术执行上均存在明显失误。当然，这并非否定这对“龙虎相争”的历史价值——他们长达十二次的川中岛合战及其他交锋，仍展现了诸多值得研究的军事智慧与战场艺术。
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