就在一个多月前，2026年 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会现场，上演了肿瘤学界罕见的一幕——当Brian Wolpin教授公布RASolute 302研究数据时， 芝加哥McCormick Place会场内超过9000名肿瘤学家集体起立，掌声与欢呼声持续了整整42秒。这项研究让大家看到了靶向药物在“癌王”身上取得的突破性进展， 胰腺癌的精准治疗时代正在加速到来。
就在这一历史性时刻的余温尚未散去之际，又一项来自中国学者的重磅研究为这一领域再添一把火。7月9日， 上海交通大学医学院附属仁济医院

王理伟教授 、 崔玖洁教授团队

开展的一项“HRS-4642联合化疗用于KRAS G12D突变的晚期胰腺癌研究”全文发表于国际知名医学期刊Nature Medicine（IF：52.5）。
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研究数据显示，HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇和 吉西他滨在KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。该研究标志着KRAS G12D靶向治疗已由早期概念验证阶段，推进至一线治疗的确证性临床开发阶段，为这一高度难治、KRAS依赖显著的瘤种提供了新的研发方向与临床探索空间。

专家导读

崔玖洁

上海交通大学医学院附属仁济医院

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胰腺癌RAS抑制剂（RMC-6236）的研究引起全球轰动。 其实国内新药也不遑多让！尤其是胰腺癌最常见突变KRAS G12D的抑制剂。 其中，HRS-4642作为极少数通过静脉注射给药的KRAS G12D特异性抑制剂，在安全性方面展现出显著差异化优势。

国际代表药物RMC-6236（多靶点RAS抑制剂）虽疗效初显，但其皮疹、恶心、呕吐、腹泻及肝功能损伤等不良事件发生率较高，限制了其与化疗的联合应用。这也是所有目前口服剂型RAS抑制剂最常见的不良反应谱，因此它们Ⅲ期临床研究策略主要定位于二线及后线单药治疗对比化疗。

相比之下，HRS-4642具有极低的胃肠道不良反应和皮疹发生率，耐受性良好，使其具备与一线AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨） 联合使用的独特条件。早期数据显示，联合方案在有效率和治疗持续时间上均优于单药RAS抑制剂。

基于此，HRS-4642三期临床研究的设计为晚期胰腺癌一线治疗，方案为AG+HRS-4642对比AG，目前正在全国50余家中心开展。 此外，国内多款泛RAS及G12D抑制剂的研发管线亦在快速推进。

随着靶向治疗策略的不断优化，胰腺癌患者的生存预后有望迎来实质性改善，其“癌中之王”的困境或将被逐步打破。

临床困局：“癌王” KRAS G12D 亚型无精准靶向方案，标准化疗疗效遇瓶颈

胰腺导管腺癌恶性程度居消化系统肿瘤首位，因解剖位置隐匿、早期无特异性症状，超85%患者确诊时已为局部晚期或转移性，丧失手术根治机会。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG）是当前晚期PDAC一线标准化疗方案，但几乎所有患者终将发生获得性耐药，长期生存获益十分有限。

分子层面，胰腺癌是全球KRAS突变富集最显著实体瘤，90% 患者检出KRAS突变，其中KRAS G12D突变占40%，是驱动肿瘤增殖、转移、耐药的核心元凶。但 KRAS蛋白无理想小分子结合口袋，数十年间被定义为 “不可成药靶点”，临床始终缺乏直接靶向KRAS G12D的有效治疗手段，晚期G12D突变胰腺癌患者长期只能依靠单纯化疗，治疗选择单一、预后极差。

HRS-4642为国产原创、全球首个公布胰腺癌临床疗效数据的长效非共价KRAS G12D高选择性抑制剂，搭载脂质体纳米递送平台，可提升药物肿瘤组织蓄积、实现长效平稳释放、降低全身毒副反应，单药已在多实体瘤中展现明确抗肿瘤活性。为突破单纯化疗疗效天花板， 王理伟、崔玖洁教授团队牵头开展的这项Ⅰb/Ⅱ期多中心临床试验，探索了HRS-4642联合标准AG化疗一线治疗晚期KRAS G12D突变PDAC的安全性、耐受性与抗肿瘤活性。

研究设计：贝叶斯剂量递增设计，精准确立Ⅱ期推荐给药剂量（RP2D）

本研究为多中心、单臂、开放标签Ⅰb/Ⅱ期临床试验（临床试验注册号：NCT06520488），分为剂量递增Ⅰb期与疗效扩展Ⅱ期两个阶段。

给药方案： 标准化AG化疗（白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m²+吉西他滨 1000 mg/m²，每3周第 1、8天静脉输注）联 HRS-4642静脉给药。

Ⅰb期设计采用贝叶斯最优区间（BOIN）剂量递增模型，设置单一起始剂量队列；主要研究终点为 剂量限制性毒性（DLT）、整体安全性 ； Ⅱ期研究的主要研究终点为 客观缓解率（ORR）。 同步评估 药代动力学、生物标志物、免疫原性 等探索性终点。

核心研究结果

0 1

入组基线：肿瘤负荷偏重的真实世界晚期人群，更具临床参考价值

研究入组31例携带KRAS G12D突变晚期PDAC患者，其中1例曾接受过系统性治疗，30例为初治患者。31例患者均接受了研究规定的治疗方案，其中4例患者纳入1b期（剂量递增/探索阶段），疗效扩展阶段继续入组27例初治患者。

患者中位年龄63岁，51.6%为男性；90.3%患者ECOG体能状态1分，其余9.7%为0分。87.1%的患者伴远处转移，最常见转移部位为肝脏（61.3%）、远处淋巴结（45.2%），仅12.9%为局部晚期。

0 2

安全性优异，无剂量限制性毒性，确定Ⅱ期推荐剂量

Ⅰb期起始剂量（HRS-4642 500 mg D1+1200 mg D8，联合AG方案）入组 4例 患者，21天DLT观察窗内未出现任何剂量限制性毒性；该队列50%患者达到部分缓解，全部实现疾病稳定。经安全监查委员会（SMC）综合风险获益、药代动力学数据评估，正式将该起始剂量（500 mg D1+1200 mg D8，每3周一次）确立为Ⅱ 期推荐剂量（RP2D）。

整体安全性数据显示：31例患者均出现治疗期间不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（ TRAEs）。28例患者 发生≥3级TRAEs，未发生因TRAEs导致的治疗中止或死亡。

0 3

疗效数据优异，超九成患者肿瘤缩小，长期生存获益显著

30例一线可评估疗效患者中，29例完成至少一次肿瘤影像学评估。

  • 肿瘤缓解情况： 确认ORR63.3%（95% CI：43.9%–80.1%），DCR达93.3%；28/29例（96.6%）患者靶病灶出现不同程度退缩；

  • 缓解持续性： DoR达11.9个月，9个月持续缓解率 83.0%，超半数缓解患者仍持续治疗；

  • 生存终点： 中位PFS期13.1个月，6个月、12个月 PFS率分别为89.4%、68.7%；6个月OS率 93.3%，12个月OS率83.3%，大幅超越传统单纯 AG化疗历史数据。

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肿瘤缓解情况

0 4

探索性终点：ctDNA快速清除、低免疫原性印证靶向协同价值

药代动力学： 固定给药周期下，HRS-4642游离药物谷浓度稳定维持有效抑制区间，脂质体递送系统实现平稳长效暴露。

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药代动力学

ctDNA生物标志物： 基线ctDNA阳性患者治疗4 周期后，KRAS G12D突变ctDNA完全清除率达 88.9%，ctDNA 快速清零与肿瘤深度缓解高度相关。

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突变等位基因频率变化

免疫原性： 仅3.3%患者基线抗药抗体（ADA）阳性，全程无新发治疗诱导ADA， 研究期间未检测到治疗引起或治疗增强的ADA阳性。

研究价值

HRS-4642联合AG方案在KRAS G12D突变的晚期一线PDAC患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。

值得注意的是，该研究入组人群多伴有基线ECOG体能状态评分1分（90.3%），代表了疾病负荷相对较重的患者群体；在此类难治性人群中观察到的临床获益尤为难得。此外，该联合方案的疗效数据优于既往报道的HRS-4642单药疗效，提示其与化疗之间可能存在协同增效作用。

上述数据有力支撑了该联合策略的后续临床开发，并确立了直接靶向KRAS G12D突变的临床应用价值。作为胰腺癌中占比最高的分子亚型，KRAS G12D突变代表了巨大的未满足临床需求。目前，旨在确证HRS-4642联合方案临床价值的Ⅲ期注册研究（NCT07232875）正在进行中，有望重塑这一难治性患者群体的治疗格局。

专家简介

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王理伟 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

  • 肿瘤学二级教授，主任医师，博士生导师

  • 上海交通大学医学院附属仁济医院首席专家

  • MDT专家委员会主任委员/上海交通大学胰腺癌诊治中心主任

  • 中华医学会肿瘤学分会常委兼胰腺肿瘤学组组长

  • 中国临床肿瘤学会理事/胰腺癌专家委员会首届主任委员

  • 国家新药评审专家/中国胰腺病学会常务理事

  • 中国抗癌协会常务理事/整合肿瘤肾脏病专委会首任主任委员

  • 中国医师协会肿瘤医师分会常委兼不明起源多元发肿瘤学组组长

  • 中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会副主任委员

  • 上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员

  • 上海市医学会理事兼肿瘤内科专科分会主任委员

  • 长三角肿瘤专科联盟会长

  • 上海市领军人才、上海工匠、上海市优秀学科带头人

  • 主要从事消化系统肿瘤及疑难肿瘤临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究。主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》、中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》和首个中国抗癌协会《肿瘤肾脏病保护技术指南》；主持8项国家自然基金项目（含2项自然基金重大研究计划项目）；2项重大新药创制项目和10多项各类基金项目；现为《Journal of Pancreatology》《肿瘤》副主编、《Cancer Research》《JHO》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文200余篇，他引2000余次

  • 获上海医学科技一等奖/华夏医学一等奖/上海市抗癌协会一等奖

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崔玖洁 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

  • 副主任医师，医学博士，硕士生导师

  • 上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科

  • CSCO（中国临床肿瘤学会）青年专家委员会常委

  • CSCO胰腺癌专家委员会常委兼秘书

  • CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员、肝癌专家委员会委员

  • 中国抗癌协会（CACA）胰腺癌专委会委员、肿瘤靶向治疗专委会委员

  • 北京癌症防治学会肝胆胰临床研究专委会副主任委员

  • 主持国家自然科学基金2项、上海市东方英才计划、上海市 “医苑新星”

  • 发表SCI 60余篇（含 Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research 等），总IF超300分

审阅 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 崔玖洁

整理 | 中国医学论坛报社 黄琳琳