APS丨压力型抑郁新靶点出现！中国药大唐苏苏/陈志刚/洪浩团队揭示海马GATA3 介导慢性压力诱发抑郁行为|gata|免疫性疾病|洪浩|神经元|陈志刚(扶贫工作者)

当前全球超 2.8 亿人受抑郁症困扰，现有一线抗抑郁药物普遍存在起效迟缓、有效率有限、副作用明显等短板，临床亟需全新作用机制、精准高效的治疗靶点。

2026年7月13日，中国药科大学药学院药理学系唐苏苏/陈志刚/洪浩团队（合作单位为中国药科大学附属浦口中医院）在《Acta Pharmacologica Sinica》上发表研究“GATA3 drives chronic stress-induced depressive-like behaviors by reducing hippocampal CA3 pyramidal neuronal activity in male mice”。

本研究利用慢性社会挫败应激、慢性束缚应激两种经典抑郁小鼠模型，证实慢性应激会诱导海马 CA3 区锥体细胞 GATA3 表达升高，通过降低神经元兴奋性、损伤兴奋性突触传递诱发抑郁样行为，为抗抑郁药物研发提供了全新潜在靶点。

慢性应激特异性上调海马 CA3 区 GATA3，与抑郁程度正相关

GATA3：GATA转录因子家族成员，在发育和分化中发挥关键作用，但在成熟神经元中的功能此前不清楚。

研究首先建立慢性社会挫败应激（CSDS）与慢性束缚应激（CRS）两种小鼠抑郁模型，通过社交互动实验将应激小鼠分为易感组（出现抑郁样行为）与韧性组（未出现明显抑郁）。

结果显示，易感小鼠海马中 GATA3 的 mRNA 与蛋白水平显著升高，且 GATA3 蛋白水平与社交互动比例、蔗糖偏好度呈负相关，与行为绝望指标呈正相关。进一步分区验证发现，GATA3 的升高仅发生在海马 CA3 亚区，CA1 与齿状回均无明显变化。细胞定位实验显示，CA3 区约 90% 的 GATA3 表达于神经元，其中 77% 集中在锥体细胞，且应激后正是这类细胞的 GATA3 出现显著上调。

因此，慢性压力特异性上调海马CA3区锥体细胞的GATA3，GATA3水平与抑郁程度正相关。

CA3 锥体细胞的 GATA3 是调控抑郁样行为的关键分子

为验证 GATA3 的功能，研究从药理学和遗传学两方面展开正反验证。

药理学层面，向小鼠 CA3 区微量注射GATA 家族抑制剂 K-7174，能显著改善应激小鼠的社交回避、快感缺失与行为绝望等抑郁样表现，且不影响自主活动能力。遗传学层面，研究利用Cre 依赖的腺相关病毒（AAV），在 Vglut2-Cre 小鼠的 CA3 锥体细胞中特异性敲低 GATA3，发现能显著缓解慢性应激诱导的抑郁样行为；反之，在正常小鼠 CA3 锥体细胞中过表达 GATA3，会直接导致小鼠出现抑郁样表现。更关键的是，给过表达 GATA3 的小鼠脑内注射 K-7174，可逆转其抑郁样症状。

因此，双向验证证明CA3锥体细胞GATA3是抑郁的直接驱动因子。

解读：K-7174作为一种GATA家族抑制剂，能够穿透血脑屏障并改善抑郁样行为，这是一个极具转化价值的信息。现有抗抑郁药（如SSRIs）通常需要数周才能起效，且对约1/3的患者无效。如果GATA3确实是抑郁的核心驱动因子，靶向它的药物可能提供一条上游干预的新路径。

GATA3 通过抑制神经元活性、损伤兴奋性突触传递介导抑郁

最后，团队通过全细胞膜片钳与在体光纤钙成像发现，慢性应激会使 CA3 锥体细胞的放电频率下降、基强度升高，而敲低 GATA3 能逆转这种兴奋性降低的状态；反之，过表达 GATA3 会直接抑制神经元活性。更重要的是，用化学遗传学抑制 CA3 锥体细胞活性，会完全抵消 GATA3 敲低带来的抗抑郁效果。

突触层面，GATA3 特异性调控兴奋性突触。应激后小鼠 CA3 区微小兴奋性突触后电流（mEPSC）的频率与幅度均下降，树突棘密度降低，敲低 GATA3 可逆转这些损伤；而抑制性突触传递不受 GATA3 影响。转录组测序结果显示，GATA3 过表达后差异基因富集于突触组织、神经发生等功能，以及 NF-κB、Toll 样受体等炎症通路，提示 GATA3 可能通过协同调控突触可塑性与炎症通路发挥作用。

因此，GATA3通过降低CA3锥体细胞兴奋性和损伤兴奋性突触传递来诱发抑郁，可能还涉及炎症通路的协同调控。