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SLE的NTM皮肤感染：嗜血杆菌致肉芽肿，长疗程治疗是挑战
撰文 |蓝鲸晓虎
患者女，38岁，确诊系统性红斑狼疮25年，狼疮性肾炎和抗磷脂综合征11年，既往接受多种激素+免疫抑制剂治疗：泼尼松龙6mg/d、硫酸羟氯喹200mg/d，他克莫司0.5mg/d和霉酚酸酯2g/d。近两年病情控制不佳，3个月前查免疫全套+抗心磷脂抗体：ANA（+）1：3200 核颗粒型，抗nRNP/Sm抗体（+），抗Sm抗体（+），抗SSA抗体（+），抗CENP B抗体（+）；尿液分析：蛋白定量0.15g/L；24h尿蛋白0.04g/L。
接受贝利尤单抗520mg/次治疗，前3次每2周1剂，随后每4周1剂。给药1个月后，患者主诉右侧小腿红肿热痛，诊断为蜂窝组织炎，给予头孢曲松+万古霉素治疗，皮肤症状逐渐好转，但2周后双腿出现新发红斑丘疹和硬结（图A）。
留取左侧大腿皮下结节组织行皮肤活检，组织病理示真皮和皮下脂肪组织微脓肿形成，混合细胞肉芽肿，伴炎症细胞浸润（图B-C）。Ziehl-Neelsen染色观察到大量抗酸杆菌（图1D）。Quanti FERON-TB金试验和PCR结果对结核分枝杆菌复合物、鸟胞内分枝杆菌复合体和胞内分枝杆菌均为阴性。初步诊断为皮肤非结合分枝杆菌感染，并立即停用初始治疗方案。
图1：（A）小腿两侧红斑丘疹和硬结；（B）微脓肿形成，真皮层非特异性肉芽肿伴炎性细胞混合浸润，皮下脂肪组织变性（H＆E，原始放大倍数×40）；（C）显微脓肿的放大图（H＆E，原始放大倍数×200）；（D）大量抗酸杆菌（Ziehl–Neelsen，原始放大倍数×1000）
2个月后，双下肢和右前臂背侧红斑、结节和脓疱数量均增加，伴轻度疼痛（图E）。
再次行皮肤活检，并从冷冻组织中提取细菌DNA，使用以16S rRNA和hsp65为靶基因的引物进行PCR扩增。使用BLAST搜索分析DNA序列，结果显示与嗜血杆菌的相应序列100%匹配。
分枝杆菌培养：罗氏培养基培养4周未见细菌生长，Middlebrook 7H11琼脂平板30℃孵育17d后观察到、光滑平坦的、无色菌落生长，形态与嗜血分枝杆菌相符（图G-H）。
图2：小腿红斑、皮下结节和脓疱
图3：（G）5%羊血/巧克力II琼脂平板30℃孵育20天后，透明菌落在含有血红素（X因子）的纸条周围用上生长增强；（H）Middlebrook 7H11琼脂平板30℃孵育20天后，透明菌落沿含有血红素（X因子）的纸条周围生长增强
接受环丙沙星1g/d+利福喷丁300mg/d+乙胺丁醇800mg/d治疗。同时停用霉酚酸酯和他克莫司，增加泼尼松龙剂量。治疗长达13个月后皮肤状况明显改善，但由于患者仍处于高度免疫抑制状态，病损未痊愈。
NTM所致的感染可分为以下类型：
➤皮肤及软组织感染: 见于皮肤破损处，多累及四肢; 出现红斑、结节、斑块、溃疡、窦道、瘢痕、蜂窝织炎等非特异性表现; 皮肤和深部组织肉芽肿性病变
➤深部感染：淋巴管炎、腱鞘炎、关节炎、骨髓炎等
➤全身播散性感染：免疫缺陷患者易出现，最常见肺部感染
非结核分枝杆菌引起的皮肤和软组织感染的常见暴露因素
表1
皮肤NTM 感染的实验室检查方法有以下几种:
①涂片抗酸染色镜检：如找到抗酸杆菌可初步考虑有皮肤NTM 感染的可能。
②培养与传统鉴定方法：为诊断分支杆菌感染的金标准。嗜血分枝杆菌是慢生长杆菌，培养时间长，含铁培养基或加血培养基中30-32℃才能生长，因此培养阳性率低。生化反应不活跃，触酶阴性或弱阳性，不水解吐温80，尿素酶阴性，烟酰胺酶和吡嗪酰胺酶阳性是鉴定嗜血分枝杆菌的唯一阳性反应。
③免疫学诊断：主要的方法有PPD试验(阳性率>80%)、ELISA；PPD没有针对嗜血分枝杆菌的特异性抗原测试，使得不同病原体与PPD之间有交叉反应性，因此不是检测嗜血分枝杆菌感染的可靠指标。
④分子生物学方法：PCR-核酸杂交以及直接核酸测序技术为分枝杆菌的分类、鉴定开辟了新途径，它敏感性高，能快速、简便、准确地鉴定到种以下的水平。以16SrRNA进行聚合酶链式反应扩增非结核分枝杆菌DNA，从而鉴定嗜血分枝杆菌。为了增强检测的灵敏度可进行巢式PCR，扩增550bp产物，然后直接测序。
目前尚未有针对嗜血杆菌感染的抗生素治疗的标准指南，也没有标准化的抗菌药物敏感性试验规范及敏感性折点。嗜血分枝杆菌感染目前推荐的方案和疗程: 克拉霉素、环丙沙星和一种利福霉素类药物，疗程12-24个月。治疗方案需根据患者的临床表现和潜在的免疫抑制程度而制订，免疫状态的改善可能是抗感染治疗有效的基础。
皮肤NTM感染的推荐治疗药物和耐药情况
表2
常规用药剂量及治疗监测
表3
参考文献：
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责任编辑：蔡璇
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