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埃万妥单抗以双靶机制重塑R/M HNSCC后线治疗格局。
引言：
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是我国头颈部肿瘤中最主要的病理类型，占比超过90%[1]。对于一线免疫及铂类治疗失败后、西妥昔单抗经治后仍复发/难治的患者，疗效瓶颈亟待突破[2-5]。埃万妥单抗作为EGFR/MET双特异性抗体，以其“双靶阻断+免疫激活”的独特机制，及在关键Ib/II期OrigAMI-4研究中展现出良好的后线及一线联合免疫治疗的抗肿瘤潜力，为破解复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）的治疗困局提供了新思路[6]。基于此，2026年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将其纳入一线免疫治疗失败的R/M HNSCC二线或挽救治疗的III级推荐[7]。
郭晔教授团队近期发表的回顾性真实世界研究，系统评估了静脉注射埃万妥单抗在后线治疗（90%为西妥昔单抗经治）R/M HNSCC患者中的疗效与安全性[8]。值此契机，医学界肿瘤频道特邀同济大学附属东方医院郭晔教授围绕OrigAMI-4研究及这项回顾性真实世界研究，探讨埃万妥单抗在晚期R/M HNSCC治疗中的定位与前景等核心话题，以期为临床实践带来启迪。
医学界：当前R/M HNSCC在一线免疫检查点抑制剂（ICI）联合铂类化疗失败后，临床上面临哪些未满足的需求？
郭晔教授：
HNSCC是我国头颈部肿瘤中最主要的病理类型，占比超90%[1]。该疾病预后总体欠佳，多数患者初诊时已为局部晚期，即便接受多学科综合治疗，复发或转移风险依然显著。
当前，R/M HNSCC的治疗重心多集中于前线。ICI联合化疗已确立为标准方案，主要通过PD-L1综合阳性评分（CPS）进行决策。对于CPS≥1的患者，KEYNOTE-048研究[2]已证实帕博利珠单抗单药及帕博利珠单抗联合化疗较西妥昔单抗联合含铂化疗和氟尿嘧啶（EXTREME方案）显著改善总生存期（OS），确立为PD-L1阳性人群的一线治疗标准；对于CPS<1的人群，事后亚组分析显示帕博利珠单抗单药（HR=1.51）及其联合化疗方案（HR=1.21）均未较EXTREME方案显示出OS优势，EXTREME方案仍是该人群的重要选择[3]。此前，EXTREME研究[4]已证实该方案较单纯化疗延长中位OS（10.1个月 vs 7.4个月），奠定了其在PD-L1低表达或阴性人群中的治疗地位。
因此，2026年CSCO指南对此进行了清晰分层：对于CPS≥1患者，推荐ICI联合含铂化疗;对于CPS<1患者，推荐西妥昔单抗联合化疗[7]。鉴于国内绝大多数R/M HNSCC患者的CPS≥1，ICI联合含铂化疗已成为当前一线主流方案。
然而，对于一线治疗后疾病出现进展的患者，治疗选择迅速减少。虽然纳武利尤单抗在国内获批用于二线治疗，但其主要适用于一线未接受ICI治疗的患者。由于国内多数患者一线已使用免疫联合化疗，这部分人群的后线治疗存在未被满足需求。西妥昔单抗作为获批用于R/M HNSCC的EGFR单克隆抗体，在免疫治疗失败后被广泛用于挽救治疗。但当前临床实践的矛盾在于：一线方案已广泛使用紫杉类、铂类治疗，导致二线西妥昔单抗缺乏可联合的有效化疗药物，而单药治疗疗效十分有限，预后数据不容乐观[2-5]。因此，如何在一线免疫及含铂化疗失败后寻找更强效、更精准且具抗耐药潜力的新型治疗策略，一直是临床研究与实践亟待攻克的难点。
医学界：面对上述治疗困境，埃万妥单抗在R/M HNSCC后线治疗中已积累了哪些关键循证数据？对临床实践具有怎样的意义？
郭晔教授：
埃万妥单抗作为EGFR/MET双特异性抗体，已在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中证实其优越疗效[9]。HNSCC作为EGFR高表达肿瘤[1]，抗EGFR靶向治疗历来是重要的治疗途径。然而，与肺癌类似，HNSCC后线患者常出现MET继发扩增，单纯抑制EGFR往往难以有效控制肿瘤。理论上，双特异性抗体同时阻断肿瘤细胞表面两个关键受体，可实现协同增效。
埃万妥单抗在HNSCC后线治疗中的潜力，已有临床研究数据提供了初步依据。埃万妥单抗的关键Ib/II期OrigAMI-4研究显示[6]，在单药后线治疗（队列1）中，皮下注射埃万妥单抗单药用于免疫及化疗失败后的患者，经研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为45%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，临床获益率（CBR）为76%，展现出优异的临床应用前景。
图1 OrigAMI-4研究疗效缓解数据
此外，在2026年多学科头颈癌研讨会双年会（MHNCS）上，埃万妥单抗一线联合帕博利珠单抗免疫治疗（队列2）[14]同样展现出良好的联合治疗价值：在既往未接受系统治疗的PD-L1阳性、HPV无关的39例R/M HNSCC患者中，确认的ORR达56%，其中10%达到CR，82%的患者出现靶病灶缩小，中位PFS为7.7个月，提示该双靶联合免疫策略在前线亦具有明确前景。
基于HNSCC领域的积极数据，埃万妥单抗已获美国食品药品监督管理局（FDA）与国家药品监督管理局（NMPA）突破性疗法认定，用于治疗既往铂类化疗及免疫治疗进展后的复发/转移性HPV无关头颈鳞癌。并被纳入《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南（2026版）》，用于发生远处转移、一线免疫治疗失败R/M HNSCC患者治疗的Ⅲ级推荐，为后线治疗提供了高级别循证依据的新选择[7]。
值得一提的是，在前线治疗中，全球多中心III期OrigAMI-5研究正在加速推进，旨在比较皮下注射埃万妥单抗联合帕博利珠单抗及卡铂对比标准一线免疫化疗（帕博利珠单抗联合铂类及5-氟尿嘧啶）的疗效，且入组不受PD-L1表达状态限制。该研究正在积极入组中，基于后线研究的积极信号，若取得阳性结果，有望将埃万妥单抗推向R/M HNSCC一线标准治疗地位。
医学界：在埃万妥单抗OrigAMI-4研究等数据支撑的背景下，您和您的团队聚焦西妥昔单抗经治人群开展这项单中心回顾性真实世界研究的初衷是什么？有哪些数据让您印象最为深刻？
郭晔教授：
开展这项真实世界研究的初衷源于两个关键背景：
首先，OrigAMI-4研究在设计时排除了既往抗EGFR单抗经治患者，主要担忧抗EGFR单抗治疗可能导致对埃万妥单抗的交叉耐药。从试验设计角度，这一排除标准具有合理性，因为当前一线治疗已转变为免疫联合化疗。但在真实世界中，多数患者在使用时已接受过多线治疗，包括标准免疫联合化疗以及西妥昔单抗或尼妥珠单抗等抗EGFR单抗治疗。因此，埃万妥单抗在抗EGFR单抗经治人群中能否复现临床研究中的疗效，成为本真实世界研究的核心问题之一。
其次，OrigAMI-4研究采用了皮下制剂，但该剂型在国内数月前才刚刚获批。本研究开展时，国内可及的仍为传统静脉制剂。
基于上述背景，我们团队开展了这项名为“西妥昔单抗治疗R/M HNSCC失败后静脉注射埃万妥单抗”的单中心、回顾性、真实世界队列研究[8]，旨在以真实临床环境中的连续病例数据，评估静脉注射埃万妥单抗在西妥昔单抗经治人群中的实际表现，为国内埃万妥单抗的规范化使用奠定基础。
截至2025年7月，研究纳入了连续接受静脉注射埃万妥单抗单药治疗的20例患者。入组患者的基线特征反映了真实世界后线人群治疗的复杂与挑战：中位年龄54岁，70%为男性，中位既往全身化疗线数为4次，所有患者均接受过铂类和ICI治疗，90%的患者在西妥昔单抗治疗后出现进展，对临床决策具有指导意义。
图2 真实世界研究疗效数据
在疗效方面，埃万妥单抗在这类多线经治人群中展现出明确的抗肿瘤活性。在中位随访时间6.8个月时，确认的ORR达到30.0%，其中1例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR）。6周首次评估时的疾病控制率（DCR）高达80.0%，12周确认的DCR为45.0%。这种疗效并未因抗EGFR治疗后耐药而削弱。在18例西妥昔单抗经治的患者中，ORR仍达到27.8%，与整体人群高度一致。需指出的是，与OrigAMI-4研究的队列1相比，本研究疗效数值相对较低，尤其在PFS和ORR方面，这可能与入组患者明显更为晚期，且绝大部分接受过西妥昔单抗治疗有关。
此外，多数可评估患者均表现出一定程度的肿瘤缩小：中位缓解持续时间（DoR）为7.1个月，且50%的应答者在数据截止时仍持续接受治疗且未出现疾病进展。这提示埃万妥单抗不仅能在多线经治人群中实现肿瘤退缩，且应答具有持久性，为临床坚持治疗、避免过早停药提供了数据支撑。
生存数据进一步印证了埃万妥单抗的临床价值。所有患者的中位PFS为3.0个月，6个月PFS率为30.0%；中位总生存期（OS）达到9.7个月，6个月OS率高达90.0%，12个月OS率为47.2%，埃万妥单抗在这一难治性人群中确立了具有临床参考价值的生存优势。这提示对于后线选择极其有限的患者，埃万妥单抗不仅提供了化疗之外的替代选择，更带来了具有临床意义的生存延长。
在安全性方面，未出现患者因治疗相关不良事件（TRAE）需要减量、中断或停药，治疗相关死亡为零。最常见的TRAEs为低白蛋白血症和皮疹，其次为低钠血症、甲沟炎以及输注相关反应；所有事件均为1-2级，仅两例患者出现3级TRAE（皮疹、低钠血症各1例），均通过支持治疗有效处理。这证实了埃万妥单抗在多线经治、器官储备功能较差的患者中依然耐受良好，为其作为后线长期用药的选择奠定了安全性基础。
综合来看，本研究证实了埃万妥单抗在真实世界中对中国人群的有效性，且该EGFR/MET双特异性抗体在经西妥昔单抗治疗失败的患者中仍可带来部分获益。令人尤为印象深刻的是，研究中有1例患者达到CR，且缓解持续时间已超过一年。
目前，随着皮下注射制剂今年在国内获批，本研究多数患者开始改用该剂型。临床观察发现，静脉输注埃万妥单抗相关不良反应（如输液相关反应、皮疹）的发生率明显降低。患者仅需每三周到医院接受一次5-10分钟的皮下注射，这种制剂改良一定程度上提升了患者的治疗依从性。
未来，团队计划在此真实世界研究基础上开展转化研究，探索在西妥昔单抗经治后，埃万妥单抗的优势获益人群与交叉耐药人群的特征，以期为后续西妥昔单抗在埃万妥单抗治疗前的科学定位提供循证参考。
医学界：从分子机制角度，埃万妥单抗相较EGFR单抗在作用机制上有哪些差异？为何其能在西妥昔单抗耐药后仍保留抗肿瘤活性？未来还有哪些值得期待的探索方向？
郭晔教授：
从分子机制角度，西妥昔单抗耐药并非由单一机制驱动，主要分为受体表面相关机制及旁通路激活两大类。
传统抗EGFR单克隆抗体靶向的是HER家族成员HER1，其耐药机制之一源于HER家族受体间的代偿性聚合。HER家族还包括HER2、HER3及HER4。EGFR既可与自身形成同源二聚体，也可与HER2或HER3形成异源二聚体。当EGFR被阻断后，HER2或HER3可通过与HER1或其他家族成员形成异源二聚体，持续激活下游PI3K/AKT及MAPK信号通路，从而绕过EGFR抑制，驱动肿瘤细胞增殖。对此，临床上已有策略采用不同HER家族抗体构建双特异性抗体[10,11]。
旁通路激活是另一重要逃逸途径。肿瘤细胞表面除EGFR外，头颈部肿瘤中较为关键的是MET受体。在复发难治及免疫、化疗失败后，肿瘤细胞表面MET受体表达常异常增高。MET与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合，可促进肿瘤细胞增殖[10-12]。然而针对头颈肿瘤，既往MET抑制剂联合西妥昔单抗的联合开发试验结果为阴性，且MET抗体药物偶联物（ADC）在既往研发中亦未获成功[12]。
埃万妥单抗作为EGFR/MET双特异性抗体，其结构不等同于EGFR与MET抑制剂或抗体的简单相加。近年研究表明，MET的参与可增加埃万妥单抗对EGFR的亲和力[13]。这意味着，即使是对西妥昔单抗耐药的R/M HNSCC患者，埃万妥单抗单药仍能保持抗肿瘤活性。需要指出的是，上述机制目前主要集中于临床前细胞或动物研究。西妥昔单抗耐药的确切机制在复发/转移性结直肠癌及HNSCC中，目前仍缺乏充分证据。
展望未来，双特异性抗体在各类肿瘤中具有广阔的研发前景。多靶点抑制剂的疗效往往优于单靶点抑制剂。对于EGFR/MET双特异性抗体，未来仍需进一步优化适用人群，明确既往EGFR单抗暴露对埃万妥单抗疗效的影响。此外，埃万妥单抗作为非化疗抗体药物，可与化疗、免疫治疗乃至不同靶点的ADC药物进行联合探索。无论是一线还是后线，该药物与哪些药物联合能产生最优疗效，都是非常值得期待的探索方向。
专家简介
郭晔主任医师
同济大学附属东方医院
肿瘤科-新药一期临床试验中心主任
国家癌症中心鼻咽癌、喉癌质控专委会副主委
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专委会前任主委
中国医师协会头颈肿瘤专委会副主委
中国医促会鼻咽癌防治分会副主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专委会副主委
参考文献
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[3]Burtness B, et al. Pembrolizumab Alone or With Chemotherapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in KEYNOTE-048: Subgroup Analysis by Programmed Death Ligand-1 Combined Positive Score. J Clin Oncol. 2022 Jul 20;40(21):2321-2332.
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[7]中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南2026.
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[14]Swiecicki P, et al. Amivantamab plus paclitaxel in recurrent/metastatic (R/M) head & neck squamous cell cancer (HNSCC) after disease progression on checkpoint inhibition: Identification of the recommended combination dose from the phase Ib/II OrigAMI-4 study. Annals of Oncology, 36,1352P:S785-S786.
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