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建立基于多因素的预测模型，为EGFR敏感突变NSCLC患者匹配个性化治疗方案
2026年3月，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头的ACROSS2研究全文发表于全球影响因子最高的肿瘤学期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians（影响因子685.2）。该研究是全球首个针对EGFR敏感突变合并抑癌基因（TSG）共突变人群的前瞻性III期临床试验，证实中国原研的第三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗可显著延长患者无进展生存期（PFS）（19.78个月 vs 16.53个月，HR 0.58）[1]，为EGFR共突变人群的“靶化”联合一线治疗提供了高级别循证支持。
然而，从循证证据到临床实践，仍有许多现实问题亟待解答：临床上如何精准识别真正需要联合治疗的患者？面对TP53/RB1等不同共突变类型，治疗策略应如何调整？如何在追求疗效的同时兼顾患者的生活质量与治疗意愿？联合治疗能否更精准？
近日，医学界肿瘤频道特邀ACROSS2研究作者之一，中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授，围绕ACROSS2研究的意义，“靶化”联合治疗在临床实践中的“痛点”问题，以及精准“靶化”的发展趋势，展开深度对话。
分子分型之需：ACROSS2研究对临床检测的启示
医学界：ACROSS2研究提示在临床实践中对EGFR敏感突变NSCLC患者进一步进行分子分型的重要性。目前国内在初治EGFR突变患者中的NGS检测现状如何？TP53等关键抑癌基因的检测是否已成为常规？在检测的可及性、规范化以及患者接受度方面还有何挑战？
仲佳教授：
ACROSS2研究结果显示，对于EGFR突变合并TSG共突变的患者，阿美替尼联合化疗显著优于阿美替尼单药[1]。在研究设计的TSG基因列表中，一共包括了11个抑癌基因。在实际分析中，最常见的还是TP53共突变，并且在TP53共突变的亚组中也明确看到了联合治疗的获益。这一结果提示，在临床检测中应当关注这类共突变状态的评估。
图1. ACROSS2 研究中总人群（左）和 TP53 亚组（右）的 mPFS
国内外临床指南（NCCN、ESMO、CSCO）均推荐一线检测涵盖包括EGFR在内的多种驱动基因，以获取患者的基因突变全景图谱，因此，NGS检测在临床中的应用日益广泛；但也有不少医院仍采用突变扩增阻滞系统PCR（ARMS-PCR）或数字PCR（dPCR）等单基因检测方法；同时，部分医院所采用的NGS仅包含7至10个驱动基因的小Panel，因此覆盖范围有限，TP53等关键抑癌基因的突变状态可能未被纳入检测。
目前NGS检测在患者群体中的接受度已显著提升。单基因ARMS检测费用约两三千元，而多基因Panel（如我院采用的168基因检测）约六千元即可覆盖更为广泛的基因变异谱，性价比较高，患者接受意愿普遍良好。同时，医保政策正逐步将NGS检测纳入覆盖范围，这一趋势将进一步推动其在临床实践中的普及。
共突变之辨：TP53/RB1的临床决策考量
医学界：ACROSS2研究亚组分析显示，TP53单突变患者联合治疗获益显著（HR 0.50），而TP53与RB1共突变患者则未观察到明显获益。如何看待该数据结果？
仲佳教授：
首先需要明确的是，ACROSS2研究中TP53和RB1共突变的患者数量本身比较少，仅20例。
表1. ITT 人群中 TP53 基因及选定基因的突变情况
这部分亚组分析确实未显示阿美替尼联合化疗相较于单药的显著获益。但需要考虑两方面的因素：一方面可能是样本量较小所致，统计学的差异往往需要更大的样本量才能检出；另一方面，这个亚组并非研究预设的分析终点，在研究设计之初并没有针对这部分人群进行联合治疗优效性的统计学假设。因此，仅凭现有的亚组数据，尚不能得出“TP53/RB1共突变的患者不宜联合治疗”的结论。我们需要专门设计针对该人群的前瞻性研究，通过优效性或非劣效性设计来验证。
但TP53和RB1确实是需要关注的共抑癌基因。这两个基因在肺癌中常常同时存在；既往研究认为同时携带这两个基因的患者在接受EGFR-TKI治疗后，发生小细胞转化的风险显著升高。因此对于这部分患者，可能需要更密切的动态监测和病理活检，如果出现小细胞转化事件，应及时调整为针对小细胞肺癌的治疗方案。
精准筛选之道：联合治疗优势人群的综合判断
医学界：除了抑癌基因共突变之外，临床上筛选“靶化”联合方案的优势人群还有哪些考量？比如L858R突变、脑转移、肿瘤负荷大等特征，是否也在您的决策中发挥作用？
仲佳教授：
L858R突变、脑转移、肿瘤负荷大这些特征，都是EGFR-TKI单药治疗中容易发生耐药的高风险因素。肿瘤负荷大往往提示治疗前或治疗后外周血ctDNA容易出现持续阳性，这一点在FLAME研究中得到了充分验证[2]。
FLAME研究针对的是治疗前外周血EGFR ctDNA阳性，且治疗3周后ctDNA持续阳性的患者，同样观察到联合治疗相较于单药的显著PFS获益[2]。这一结果与ACROSS2研究形成了很好的互补，ACROSS2从基因层面（抑癌基因共突变）筛选优势人群，FLAME则从动态分子监测层面（ctDNA持续阳性）识别需要强化治疗的患者。
综合来看，对于那些在EGFR-TKI单药治疗后具有高耐药风险的人群，我们更需要采取升阶梯的联合治疗策略。基于ACROSS2研究，合并抑癌基因共突变患者需要联合化疗；基于FLAME研究，ctDNA持续未清除的患者同样需要靶化联合；而L858R突变和脑转移患者，在AENEAS2研究中已被证明是“靶化”联合方案的优势亚组。
图2. AENEAS2 研究中 BICR 评估EGFR L858R和基线脑转移人群的 PFS
与对所有患者进行联合治疗的“全覆盖”策略相比，未来更需要做的是通过精准筛选，让一部分不需要强化治疗的患者接受舒适的口服单药长期治疗，同时让高风险患者通过强化治疗获得生存获益，这才是精准医学在临床实践中应有的体现。
临床落地之策：医患沟通与依从性管理
医学界：您在门诊中是如何向患者解释靶向联合化疗的必要性？患者普遍有哪些顾虑？另外，进入靶向联合培美曲塞维持治疗阶段后，长期接受培美曲塞治疗，患者的依从性如何？
仲佳教授：
AENEAS2、ACROSS2、FLAURA2，以及今年公布的FLAME、TOP等一系列研究，都证实了靶向联合化疗相较于单药靶向的疗效优势[1-5]。但在实际临床中，很多患者会更在意自己的生活质量。
在向患者推荐治疗方案时，我们会基于临床研究中明确界定的优势人群特征进行针对性沟通，包括肿瘤负荷较大、EGFR L858R突变、合并脑转移或ctDNA持续阳性等情况，对于此类患者，我们会更积极地推荐靶向联合化疗策略。但是，需要明确的是，阿美替尼等第三代EGFR-TKI单药治疗同样是指南推荐的标准方案之一。若患者因个人意愿拒绝化疗或存在其他特殊情况，选择单药治疗亦属合理，并非治疗决策的偏差。我们始终向患者充分告知联合治疗在疗效及长期生存方面可能带来的增量获益，由医患双方共同权衡后制定个体化决策。
在依从性管理方面，ACROSS2和 FLAURA2研究均允许患者因不良反应进行减量或停药。有些患者在接受一段时间联合治疗后，因各种原因停止化疗，继续靶向单药维持，这部分患者同样从联合治疗中获益。在临床实践中，尤其是在培美曲塞维持治疗阶段，如果患者出现不耐受或明确拒绝，我们也会考虑转为单药靶向维持。临床决策既需要向患者介绍研究数据，也需要与患者的真实需求进行灵活沟通，制定真正匹配患者个体情况的方案。
精准未来之趋：从生物标志物到个体化治疗
医学界：EGFR敏感突变晚期NSCLC已进入联合治疗时代，未来我们可能迎来更多模式的联合治疗，比如第三代EGFR-TKI与ADC药物的联合。您认为基于动态ctDNA监测调整治疗强度的模式是否代表一种未来趋势？是否可能成为未来的标配治疗模式？
仲佳教授：
基于动态ctDNA监测调整治疗强度的模式，个人认为是一个非常好的探索方向。在FLAME研究同期，我们对筛选后因ctDNA阴性或治疗3周后清除而未入组主研究的患者进行了随访。结果发现，无论是基线ctDNA阴性还是三周后清除的患者，在单药EGFR-TKI治疗中的获益本身就很好，中位PFS能够达到24个月左右。这部分患者确实可以采用“去化疗”的治疗策略。而对于三周后ctDNA持续阳性但未入组FLAME研究的患者，后续靶向治疗的中位PFS只有约12个月，属于预后较差的人群。
因此，基于ctDNA的动态监测可以帮助我们筛选出两类人群：一类是单药靶向治疗就足够的患者，另一类是需要强化治疗的患者。我们目前也在尝试建立基于患者基线特征、基因特征以及动态ctDNA变化的多因素预测模型，以实现治疗模式的动态调整。
当前EGFR突变人群的治疗模式已经越来越丰富，除了传统的EGFR-TKI靶向药物，还有靶向联合化疗、双靶联合以及EGFR-TKI联合ADC等，未来这些都有可能成为升阶梯治疗的选择。但为患者匹配精准的治疗方案需要基于多因素预测模型的建立，综合考虑患者的基线特征、基因特征和动态ctDNA变化。未来的理想模式，应该是基于患者个体特征进行综合评分，精准匹配到最适合的治疗方式。
专家简介
仲佳 教授
中国医学科学院肿瘤医院 内科 主任医师
协和医学院 硕士研究生导师
毕业于北京大学医学部，肿瘤学博士
主持四大慢病国家科技重大专项、国家自然科学基金青年项目、北京市自然科学青年重点项目（杰青），面上项目等。
入选北京市青年人才骨干项目，北京市青苗计划，培育计划等。
北京市医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 副主任委员；中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会青委 副主任委员；CSCO非小细胞肺癌专委会 委员；CACA小细胞肺癌专委会 委员等
CSCO 35 under 35优秀选手；医师报第七届医学家年会“十大医学新锐”
国家科技专家库在库专家，北京市科学技术委员会科技项目评审专家，Thoracic Cancer杂志编委, Cancers杂志编委。
致力于胸部肿瘤个体化治疗研究，在CA，Cancer Cell, 柳叶刀呼吸，STTT、JTO、Ebiomedicine、Lung Cancer等杂志发表第一/通讯作者SCI论文。
参考文献
[1]Duan JC, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for non-small cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): an open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071.
[2]Wang ZJ, et al.Osimertinib with/without chemotherapy in patients with persistent cDNA EGFR mutant (EGFRm) NSCLC at 3 weeks after 1L osimertinib: A randomized phase Il study (FLAME study).2026 ASCO. LBA101.
[3]Planchard D, et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
[4]Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.
[5]Yang YP. Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study). 2026 ELCC. 2O.
审核编码：HS-P-A505A-2607-01674 有效期至：2027-07-12
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