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CROWN七年，ALK肺癌可愈。

随着分子靶向治疗的快速发展，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）已成为精准治疗的典范。从一代到三代ALK-TKI的迭代，患者的生存期不断被刷新。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的CROWN研究7年随访数据，将这一领域的治疗预期推向了新的高度：洛拉替尼一线治疗刷新了晚期肺癌靶向治疗的最长无进展生存记录，在颅内控制和耐药预防方面也取得了突破性成果。值此契机，医学界肿瘤频道特邀山东省肿瘤医院的滕菲菲教授，围绕CROWN研究7年数据，从临床深度解读和机制层面分享其见解。

广度与长度并进，7年PFS率55%从双重维度重塑治疗预期

CROWN研究7年随访显示，洛拉替尼一线治疗的7年无进展生存期（PFS）率达55%，中位PFS仍未达到，已超过84个月。在您看来，这一长生存数据从哪些维度重新定义了我们对该病的治疗预期？

滕菲菲教授：

7年PFS率达到55%，中位PFS超过84个月且仍未达到[1]。这一结果可以从治疗的广度和长度两个维度来理解其对治疗预期的重新定义。

从治疗长度来看，洛拉替尼组中位PFS已超过84个月。在晚期非小细胞肺癌领域，一代ALK-TKI的中位PFS约为11个月[2]，二代ALK-TKI约为16.6-41.6个月[3,4]。洛拉替尼将中位PFS延长至7年以上，且随访仍在继续。治疗满2年未进展的患者中，第7年仍保持无进展的概率达79%。一旦平稳度过前两年的治疗窗口期，后续疾病进展的风险显著降低，患者进入长期稳定阶段，标志着ALK阳性晚期NSCLC的治疗从“延缓进展”迈入“长期稳定”。

从治疗广度来看，7年PFS率达55%，意味着超过半数患者能够实现7年无进展，而克唑替尼组仅为3%，风险比为0.19，疾病进展或死亡风险降低81%。超过半数患者能够实现长期无进展，而非仅限于少数优势人群。这一结果为初诊患者选择洛拉替尼提供了充分的循证依据，也使患者能够对长期疾病控制建立合理预期。

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图1CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线

广度与长度相结合，共同将ALK阳性晚期NSCLC的治疗目标从“延缓进展、延长生存”升级为“长期稳定、高质量生存”，并开始触及“功能性治愈”的探索阶段。CROWN研究7年数据为此前基于5年数据构建的混合治愈模型预测中位PFS有望达到8～10年提供了进一步验证，也为ALK阳性晚期NSCLC向慢病化管理转型提供了最直接的循证依据。

颅内防线坚不可摧，洛拉替尼一线优先选择已成定局

基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组7年无颅内进展率高达96%。在基线有脑转移患者中7年颅内无进展率达83%。您认为这两个数据是否说明，无论患者初诊时是否已有脑转移，都应优先考虑洛拉替尼？

滕菲菲教授：

无论患者初诊时是否伴有脑转移，洛拉替尼都能够提供长期、稳定的颅内控制，这两个数据为此提供了直接证据。

对于基线无脑转移的患者，7年预防新发脑转移成功率达96%，意味着在长达7年的随访期间，脑转移发生率被控制在极低的水平。洛拉替尼能够实现从治疗起始阶段对中枢神经系统的长期保护，治疗目标可聚焦于主动预防。选择洛拉替尼意味着可以最大程度地避免脑转移带来的认知功能损害、神经功能障碍及生活质量下降，这是其他ALK-TKI难以达到的水平。

对于基线有脑转移的患者，7年颅内无进展率达83%，表明即使初诊时已存在脑转移，洛拉替尼仍能实现长期、稳定的颅内控制，超过八成的患者在7年内颅内病灶未出现进展。对于这部分的患者，治疗目标是有效控制现有病灶并预防新发病灶，洛拉替尼在这两方面均表现出了非常优异的疗效。

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图2 CROWN研究7年随访：按基线脑转移状态分层的至颅内进展时间（IC-TTP）分析

CROWN研究7年随访还显示，所有颅内进展事件均发生在治疗开始后的前30个月内，此后未再出现新发病例，说明一旦度过初始治疗期，洛拉替尼对脑转移病灶的控制是持久的。因此，无论患者初诊时是否伴有脑转移，洛拉替尼都应作为一线治疗的优先选择。无脑转移者以主动预防为核心，有脑转移者以有效控制为核心，但洛拉替尼在这两种临床情境下均表现出了卓越的疗效。从全程管理角度看，一线选择洛拉替尼可以避免患者在后续治疗中因脑转移面临更复杂的治疗选择和更差的预后，为患者争取最大化的长期生存获益。综合以上，这两个数据为洛拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗中的核心地位提供了有力支持。

从被动应对到主动预防，洛拉替尼重塑ALK耐药管理格局

7年随访中，洛拉替尼一线治疗未检测到新的ALK耐药突变。而传统的序贯治疗模式下，随着治疗线数增加，耐药突变会不断累积，治疗难度逐步加大。您认为洛拉替尼这一特性，是否改变了ALK阳性NSCLC耐药后的疾病进程？

滕菲菲教授：

与传统序贯治疗模式下耐药突变不断累积、治疗难度逐步加大的情况不同，洛拉替尼在7年间未检测到新发的ALK靶内耐药突变，这一差异直接改变了耐药后的疾病进程，可以从耐药发生率和后线疗效两个角度来验证。

从耐药发生率来看，传统序贯治疗模式下，复合突变的发生率可从初治时的约10%上升至30%[5]，且复合突变一旦出现，对后续治疗的敏感性显著下降。而洛拉替尼一线治疗后，7年随访中未检测到新的ALK靶点依赖性耐药突变，其耐药主要来源于旁路激活等非ALK依赖机制。这意味着洛拉替尼将耐药模式从ALK依赖转向非ALK依赖，后者通常不会导致ALK通路本身的完全失控，为后线治疗留存了更多治疗空间。

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图3洛拉替尼治疗结束时ctDNA潜在耐药机制图谱——未检出新发ALK耐药突变

传统序贯模式下，二代TKI耐药后再用洛拉替尼，中位PFS获益仅1.2至6.2个月[6,7]。而洛拉替尼一线治疗后，即使出现耐药，由于未产生ALK复合突变，后续更换其他治疗方案仍有可能保持较好的疗效。此外，洛拉替尼组在治疗满2年未进展的患者中，第7年时仍保持无进展的概率高达79%，说明绝大多数患者根本不会进展到需要后线治疗的阶段。即使少数患者出现耐药，由于耐药机制的差异，一线直接使用洛拉替尼仍能确保药物在后线治疗中保持充足疗效。

因此，洛拉替尼不仅大幅降低了耐药的发生率，更能避免复杂耐药突变的产生，确保药物在后线治疗中保持充足疗效，为患者争取最大化的全程生存获益。这使ALK阳性NSCLC的全程管理从被动应对耐药转向主动预防耐药。

总结


CROWN研究7年随访数据将ALK阳性晚期NSCLC的治疗目标从“延缓进展、延长生存”推向“长期稳定、高质量生存”，并开始触及“功能性治愈”的探索阶段。从治疗长度与广度的双重突破，到颅内控制的持久稳固，再到耐药管理的源头预防，洛拉替尼一线治疗的核心地位已获得充分的循证支持。随着随访时间的进一步延长，CROWN研究有望继续改写ALK阳性NSCLC的治疗格局。未来需进一步探索一线洛拉替尼的耐药机制、ctDNA监测策略以及局部巩固治疗的价值，以推动更多患者实现长期高质量生存。“CROWN七年，ALK肺癌可愈”，这已不再是遥远的口号，而是正在被临床数据一步步验证的现实。

专家简介

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滕菲菲 教授
山东省肿瘤医院

  • 胸部放疗七（特需）病区主任，博士生导师

  • 美国密歇根大学国家公派访问学者

  • 泰山学者青年专家

  • 齐鲁卫生与健康杰出青年

  • CSCO小细胞肺癌专家委员会 委员

  • 中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会委员

  • 中国抗癌协会第一届个案管理专业委员会委员

  • 山东省青年医务工作者协会肿瘤放射治疗分会主任委员

  • 以第一或通讯作者分别在国际权威杂志BMC Medicine、Adv Sci、 INT J RADIAT ONCOL 发表SCI论文四十余篇

  • 主持多项国自然基金面上项目及青年项目

参考文献

[1] Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study.

[2]WuYL, LuS, LuY, et al. Results of PROFILE 1029, a phase Ⅲ comparison of first-line crizotinib versus chemotherapy in east asian patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13( 10): 1539-1548.

[3]SoriaJC, TanDSW, ChiariR, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet, 2017, 389( 10072): 917-929.

[4]ZhouCC, KimSW, ReungwetwattanaT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7( 5): 437-446.

[5]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT: ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer 4:330-343, 2023.

[6]Felip E, Shaw AT, Bearz A, et al. Intracranial and extracranial efficacy of lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer previously treated with second-generation ALK TKIs. Ann Oncol. 2021;32(5):620-630.

[7]Lu S, Zhou Q, Liu X, et al. Lorlatinib for Previously Treated ALK-Positive Advanced NSCLC: Primary Efficacy and Safety From a Phase 2 Study in People's Republic of China. J Thorac Oncol. 2022;17(6):816-826.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。