上海交大最新Cell：王宏林团队揭示皮肤衰老之谜，关键在于神经调控，带来皮肤抗衰新思路|介导|王宏林|细胞|胶原蛋白|谷氨酸

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着衰老的进行，除了运动和大脑反应能力的下降，还有一个非常直观的变化——皮肤衰老，胶原蛋白随着岁月的流失，让皮肤松弛、出现皱纹。之前的研究显示，周围神经通过分泌神经递质来调控皮肤稳态，但其在皮肤衰老过程中的作用，目前仍知之甚少。

2026 年 7 月 17 日，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授团队（王之凯为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Skin-innervating glutamatergic neurons modulate aging 的研究论文。

该研究首次揭示了皮肤中表达神经丝重链蛋白（Nefh）的谷氨酸能神经元在皮肤衰老过程中发挥着关键作用。随着年龄增长，Nefh 的丢失会引发皮肤成纤维细胞的衰老和胶原蛋白的流失，而补充谷氨酸则可改善皮肤衰老表型。

总的来说，这些发现揭示了 Nefh 介导的谷氨酸能神经调控在皮肤衰老中的关键作用，并为衰老相关皮肤疾病提供了潜在治疗靶点。

衰老会导致皮肤在结构和功能上的变化累积，在老化的人体皮肤中，衰老的成纤维细胞会在真皮层中积聚。成纤维细胞的衰老还通过改变细胞外基质（ECM）以及引发炎症特征，推动皮肤衰老，并促进衰老相关皮肤疾病。然而，衰老过程中成纤维细胞行为背后的机制，仍未完全阐明。

细胞外基质（ECM）的稳态对于维持皮肤的完整性和生理功能至关重要。细胞外基质的一个关键成分是胶原蛋白，它可由皮肤成纤维细胞产生，其中，I 型胶原蛋白（Collagen I）是皮肤中最丰富的基质蛋白。在衰老过程中，皮肤成纤维细胞逐渐丧失产生胶原蛋白和更新细胞间基质的能力，导致胶原蛋白萎缩和伤口愈合能力下降，而补充胶原蛋白可在一定程度上改善皮肤衰老。因此，开发能够促进胶原蛋白合成的治疗策略，对于延缓皮肤衰老至关重要。

分布于皮肤的神经纤维包括感觉神经和自主神经，自主神经通过调控皮肤中的血流和汗腺，参与体温调节；感觉神经则通过背根神经节（DRG）和脊髓将感觉刺激（包括温度变化、化学物质、炎症介质及 pH 值变化）传递至中枢神经系统（CNS）的特定区域，从而引发疼痛、灼热或瘙痒的感觉。已有研究报道，皮肤支配神经元通过释放神经递质来调控皮肤炎症和稳态。在衰老皮肤中，皮肤感觉迟钝常伴随神经末梢数量减少。然而，关于皮肤神经支配在皮肤衰老过程中的作用，目前仍知之甚少。

在这项最新研究中，研究团队探索了神经对皮肤衰老的调控作用。研究探索首先做了一个大胆的实验——切断小鼠皮肤的神经（去神经支配），结果惊讶地发现：失去神经支配的皮肤区域，胶原蛋白含量显著下降，衰老标志物明显上升。这说明，神经的存在对于维持皮肤年轻态至关重要。

进一步分析发现，在衰老的人类和小鼠皮肤中，神经丝重链蛋白（Neurofilament heavy chain，Nefh）的水平大幅下降。而且，Nefh 水平越低，皮肤中的胶原蛋白就越少，衰老程度越高。这就像一盏“衰老警示灯”——Nefh 的下降，预示着皮肤正在走向老化。

那么，Nefh 究竟来自哪里？研究团队发现，它几乎只存在于一类特殊的神经元中——Vglut2+谷氨酸能神经元。这些神经元分布在皮肤和背根神经节（DRG）中，专门负责释放神经递质谷氨酸。更关键的是，这类神经元的神经纤维与皮肤中的成纤维细胞“亲密接触”，这意味着，它们可以通过释放谷氨酸，直接影响成纤维细胞的活性。

接下来，研究团队特异性地在小鼠 Vglut2+ 谷氨酸能神经元中敲除了 Nefh，结果显示，皮肤胶原蛋白大量减少，成纤维细胞衰老加速，谷氨酸释放显著降低。

进一步机制探索显示，Nefh 通过与 Cdk5 蛋白相互作用，维持着谷氨酸的正常释放和胶原蛋白稳态。如果把 Nefh 比作“开关”，Cdk5就是“传令兵”，而谷氨酸则是最终的“执行指令”。一旦这个信息传递链条断裂，皮肤就会加速衰老。而即便没有了 Nefh，只要额外补充谷氨酸，就能“救场”——胶原蛋白恢复，皮肤衰老被延缓。这说明了谷氨酸才是真正的“抗衰信使”。

那么，补充谷氨酸后，它是如何发挥作用的呢？

研究团队发现，在皮肤成纤维细胞表面的Slc1a3蛋白介导了谷氨酸的抗衰老和促进胶原蛋白生成的功能，它作为谷氨酸/天冬氨酸转运体，在接收谷氨酸信号后，启动了胶原蛋白合成、抑制了细胞衰老。

在这些发现的基础上，研究团队建立了一个包含 148 名志愿者的大型临床队列，证实了 SLC1A3 表达水平与胶原蛋白水平呈正相关，也就是说，SLC1A3 越多，皮肤看起来越年轻。

该研究还有一个意外收获——既然 Nefh-Cdk5 通路控制着胶原蛋白的生产，那么抑制这条通路，是否也能治疗某些胶原过多的疾病？研究团队在博来霉素诱导的皮肤纤维化（类似硬皮病）小鼠模型中，使用 Cdk5 抑制剂或者敲除 Nefh，都能显著减轻皮肤纤维化症状。这也为治疗硬皮病等皮肤疾病提供了全新思路。